Onkologisches Forum Celle e. V.

18.01.18: Innsbrucker Forscher sind der Resistenz auf der Spur
13.12.17: Erstaunlich viele Immuntherapien in Entwicklung
01.12.17: Neue Immuntherapie verhindert Tumorwachstum
13.12.17: Checkpoint-Inhibitoren
30.10.17: Hoffnungsträger mit Grenzen
06.11.17: Vielfältige Darmflora – bessere anti-Tumorwirkung
22.08.17: Immuntherapie kommt bislang nur wenigen zugute
22.01.17: Schattenseiten der Immuntherapie
10.05.17: Studie weckt Zweifel

26.01.15: Ärzte setzen auf Immuntherapie
01.04.15: Immuntherapie - Hoffnung auf den Sieg über Krebs

07.07.15: Moderne Impfstoffe - die neue Waffe
30.12.14: Viele Krebsmittel vor der Zulassung
30.03.15: Zulassungsempfehlungen für neue Medikamente
22.05.15: Zulassungsempfehlungen für drei Immuntherapien
02.01.15: Zulassung für Blincyto
26.02.15: Wiener Biotech-Unternehmen testet Krebs-Therapie
06.08.15: Neue Ansätze bei der Immuntherapie
26.04.17: Immuntherapie: Botenstoff lässt Adern schrumpfen
13.12.16: Immuntherapie sicher und wirksam
22.01.17: Immuntherapie mit Schattenseiten
19.05.16: Erste Immuntherapie auf dem Markt
28.12.15: Plasma statt Antibiotika
21.12.15: Immuntherapie gegen Karzinome
06.06.16: Personalisierte Immuntherapie
08.10.16: Erklärung für Rückfälle nach Immuntherapie gefunden
10.10.16: Nivolumab wirksamer als Chemotherapie?
09.09.14: Selbstverteidigung gegen Kreb

 

 

 

Krebsforschung

Innsbrucker Forscher lösen Rätsel um Resistenz

Nach zwei Jahren entwickeln viele Patienten eine Resistenz gegen Krebs-Medikamente. Zwei Teams der Med-Uni Innsbruck haben herausgefunden, warum.

Innsbruck – Medikamente heizen das Immunsystem an. Dieses bekämpft den Tumor. So funktioniert im Prinzip die Krebsimmuntherapie, die in den vergangenen Jahren große Fortschritte gemacht hat. Bei zehn bis zwanzig Prozent der Patienten ist diese Art der Behandlung erfolgreich. Ein Problem ist aber, dass ein Teil der Patienten nach ein bis zwei Jahren Resistenzen gegen die Therapie entwickelt.

Zwei Teams aus den Bereichen Bioinformatik und Zellgenetik an der Med-Uni Innsbruck haben das Rätsel um die Resistenzbildung nun am Mausmodell und mit den Daten eines Melanom-Patienten entschlüsselt, wie die Med-Uni gestern mitteilte. Die „wegweisende Erkenntnis“ wurde im Fachmagazin Nature Communications publiziert.

„Im Rahmen der Immuntherapie erfolgt eine so genannte Immuneditierung, das heißt, Tumorzellen mit gewissen Mutationen werden eliminiert, wodurch die genetische Heterogenität des Tumors verkleinert wird“, erklärte der Bioinformatiker Zlatko Trajanoski. Folglich erkenne das Immunsystem mit der Zeit die Krebszellen nicht mehr. Der Tumor fange wieder zu wachsen an. Dies konnte Tojanoskis Team mit den Forschern um den Krebsimmuntherapie-Pionier Gottfried Baier anhand genetischer und immunologischer Methoden belegen.

Um Resistenzen künftig prognostizieren zu können, empfahlen die Forscher, Tumorproben künftig auf ihre genetische Heterogenität zu analysieren, um die Therapie entsprechend anpassen zu können.

(Tiroler Tageszeitung, 17.01.2018, TT)

 

 

Es werden erstaunlich viele Krebs-Immuntherapien entwickelt

Jahrelang war die Chemotherapie die beste Behandlung, die die Medizin bei der Krebsbekämpfung zu bieten hatte. Das stimmt nicht mehr. Eine leistungsfähige neue Art von Krebsmedikamenten, die Immuntherapien genannt werden, ist inzwischen bei der Behandlung von Krebserkrankungen immer wirksamer geworden. Diese Immuntherapien, auch bekannt als Immunonkologie-Medikamente (I-O), nutzen das körpereigene Immunsystem zur Krebsbekämpfung — und werden in der Forschungsgemeinschaft immer beliebter. Das Cancer Research Institute (CRI) hat soeben die umfassendste Bewertung des Standes der Forschung und Entwicklung für Immuntherapien veröffentlicht. Dieser Bericht identifizierte erstaunliche 2.004 Immuntherapien, die sich weltweit in der Entwicklung oder auf dem Markt befinden. Anzeige So sparen Sie erfolgreich! Wollen auch Sie sich Träume und Wünsche wie einen Urlaub, ein Auto, eine eigene Immobilie erfüllen? Oder möchten Sie für die Zukunft Ihrer Kinder sparen? 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Diese Studien haben eine Gesamtzahl von 577.076 Patienten. Einige der klinischen Studien sind bereits vollständig besetzt, obwohl andere entweder noch Versuchspersonen suchen oder dies planen. Zwar gibt es eine große Anzahl experimenteller I-O-Medikamente, aber nur 26 haben bisher die Zulassung erhalten. Die erste war Interferon-Alpha im Jahr 1986. Der eigentliche Wendepunkt kam jedoch 2011, als Bristol Myers Squibb (WKN:850501) die Zulassung für den Checkpoint-Hemmer Yervoy bei der Behandlung eines fortgeschrittenen Melanoms erhielt. Checkpoint-Inhibitoren blockieren Proteine, die die Immunzellen des Körpers stören und Krebszellen angreifen. Ein weiterer Checkpoint-Inhibitor von Bristol-Myers Squibb, Opdivo, soll in den nächsten Jahren das Krebsmedikament Nr. 2 der Welt werden. Die Zahlen von CRI zeigen, wo die wissenschaftliche Gemeinschaft das größte Potenzial für die Bekämpfung von Krebs vermutet. Das CRI fand 344 Krebsimpfstoffe entweder in der klinischen Entwicklung oder auf dem Markt. Diese Impfstoffe zielen entweder auf die Vorbeugung von Krebs oder auf die Behandlung bestehender Krebserkrankungen ab. Es gibt 224 I-O-Medikamente für die Zelltherapie im klinischen Stadium. Bei der Zelltherapie wird zelluläres Material in den Patienten eingeführt, um den Krebs zu bekämpfen. Kymriah von Novartis (WKN:904278) war die erste Zelltherapie, die im August die behördliche Zulassung für die Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) erhalten hat. Kurz danach erhielt Gilead Sciences (WKN:885823), dank der Übernahme von Kite Pharma, im Oktober die Zulassung für eine weitere Zelltherapie: Yescarta, die bei der Behandlung des großen B-Zell-Lymphoms eingesetzt wird. Das CRI identifizierte 99 Immunmodulatoren, die auf T-Zellen in der klinischen Prüfung oder auf dem Markt abzielen. T-Zellen sind Immunzellen, die in der Thymusdrüse produziert werden (daher kommt das „T“ im Namen). Weitere 170 Immunmodulatoren im klinischen Stadium zielen auf andere Immunzellen oder die Tumor-Immunmikroumgebung ab. Je mehr, desto komplizierter? All diese Zahlen sind spannend, denn sie spiegeln eine enorme Anstrengung wider, die sich auf die Bekämpfung von Krebs konzentriert. Der CRI-Bericht bestätigte dies und stellte fest, dass die Entwicklung von Immuntherapien „sehr vielversprechend wäre und das Potenzial hat, viele Durchbrüche zu erzielen, um die Behandlung vieler Krebsarten zu verändern“. Allerdings sagte das CRI auch, dass das Feld „sehr überfüllt, fragmentiert und unkoordiniert“ sei. Das Gedränge gilt insbesondere für PD-1, ein Checkpoint-Protein, das als Ein- und Ausschalter fungiert und T-Zellen sagt, ob sie eine Krebszelle angreifen sollen. Darüber hinaus stellte das CRI fest, dass die von Forschern initiierten Immuntherapiestudien ein wichtiger Faktor für den Anstieg der Krebsstudien waren. Bei diesen von Prüfärzten initiierten Studien handelt es sich in der Regel um kleine Studien an einem Standort. Sie laufen eher Gefahr, nicht genügend Patienten zu bekommen. Eine Möglichkeit, einige dieser Probleme anzugehen, bestand laut CRI darin, neue Arten von klinischen Studien umzusetzen. Die Organisation forderte die Zusammenarbeit zwischen biopharmazeutischen Unternehmen und gemeinnützigen Forschungseinrichtungen. Solche Kooperationen könnten dazu beitragen, Ressourcen zu sparen und Fragmentierungen bei der Suche nach neuen Behandlungsmöglichkeiten für Krebs zu minimieren. Krebs und Kapitalismus Es gab noch eine andere Sache in dem CRI-Bericht, die mir auffiel: Diese 2.004 Medikamente waren im Besitz von 864 Unternehmen. Selbst in China, das seit mehr als 70 Jahren eine kommunistische Nation ist, sind die Unternehmen führend in der Entwicklung von Krebsmedikamenten. In dem Bericht wurde festgestellt, dass 46 chinesische Unternehmen 98 Immuntherapien im klinischen Stadium besaßen, die sich auf die Entwicklung von CAR-T (chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen) konzentrierten. Alle 26 Immuntherapien, die den Patienten heute zur Verfügung stehen, sind im Besitz von Biopharma- Unternehmen. Die vielversprechendsten Krebsmedikamente, die bedeutende Veränderungen bewirken könnten, werden von Unternehmen entwickelt, und die meisten von ihnen sind börsennotierte Unternehmen. Kein Wunder, dass die Aktien der innovativsten Unternehmen wie bluebird bio und Juno Therapeutics zu den heißesten auf dem Markt gehören. Es scheint, dass eine bessere Behandlung — und vielleicht eines Tages sogar eine Heilung (oder Heilungen) — für Krebs letztlich als Folge des Kapitalismus kommen wird. Das Streben nach Profit ist — obwohl von einigen angegriffen — wahrscheinlich der beste Grund zu hoffen, dass es eines Tages eine Welt geben wird, in der der Krebs nicht mehr als 8 Millionen Menschen jedes Jahr tötet.

(The Motley Fool/wallstreet online, 13.12.2017)

 

 

Hintergrund: Checkpoint-Inhibitoren

Den Wächter in die Pause zu schicken, macht Krebs angreifbar

Der Körper kann Krebszellen erkennen und zerstören - doch dazu muss das gelähmte Immunsystem geweckt werden.

An Checkpoints muss gehalten werden. Auch im gesunden Körper gibt es solche Kontrollstellen voller Wächter: Sie bremsen Immunzellen aus, die sich versehentlich gegen körpereigenes Gewebe richten. Bei einer Krebserkrankung sorgen Wächter aber fälschlicherweise dafür, dass die körpereigene Abwehr gegen die Tumorzellen gestoppt wird. Daher wäre es gut, diese Wächter in die Pause zu schicken, damit das Immunsystem sich gegen die veränderten Zellen wehren kann. Das schaffen Infusionen mit Antikörpern wie Durvalumab. Sie blockieren Eiweiße, die von Tumorzellen produziert werden und den Wächter zum Dienst am Checkpoint rufen, etwa den PD1-Checkpoint. Durvalumab fängt diese Signalstoffe der Krebszellen ab, sodass der Checkpoint unbesetzt bleibt und die tumorbekämpfenden Immunzellen aktiv werden. Das funktioniert gut, zeigt eine wichtige Studie, veröffentlicht im „New England Journal of Medicine“: 709 Patienten mit nicht operierbarem Lungenkrebs bekamen nach einer Chemotherapie und Bestrahlung zwölf Monate lang eine Infusion – entweder mit dem Antikörper Durvalumab oder mit einem Scheinmedikament. Bei den Patienten, die Durvalumab bekommen hatten, schritt die Krankheit im Durchschnitt 16,8 Monate lang nicht mehr voran, den Teilnehmer der Placebo-Gruppe blieb der Krebs nur 5,6 Monate erspart. Ein Unterschied von über elf Monaten.

(Tagesspiegel, 13.12.17, Adelheid Müller-Lissner)

 

 

Neue Immuntherapie verhindert Tumorwachstum

Die ForscherInnen haben für diese Arbeit zusammen mit der Syntab Therapeutics GmbH und KollegInnen an der Universitätsklinik Aachen ein neues Molekül synthetisiert, welches ein Integrin spezifisch bindet, das besonders häufig bei bestimmten Krebszellen auftritt. Gleichzeitig hat das Molekül ein bakterielles Erkennungssignal, das bestimmte Immunzellen aktiviert. Diese bekämpfen die markierten Krebszellen und verhindern das Entstehen eines Tumors, wie in ersten Versuchen gezeigt werden konnte.

Erfolg durch Kombination von Chemie und Biologie

„Durch die Verknüpfung chemisch-synthetischer Methoden mit den grundlegenden Prozessen der angeborenen Immunität haben wir eine neue Molekülklasse entwickelt, die zwischen den weitverbreiteten Krebstherapeutika angesiedelt ist“, erklärt Christian Becker vom Institut für Biologische Chemie der Universität Wien. Die hohe Flexibilität bei der Synthese solcher Moleküle, die aus einer Mischung aus Peptiden und Polymeren bestehen, ermöglicht die schnelle Abwandlung dieser Immun-Engager auf andere Oberflächenmarker und damit auf andere Krankheitsbilder.

Neue Therapien

Die chemische Synthese der Immun-Engager und die Kombination mit nicht-biologischen Bestandteilen erhöht die biologische Stabilität und ermöglicht – auch aufgrund der geringen Größe im Vergleich zu Antikörpern – eine bessere Gewebedurchdringung. „Es ist ein großer Vorteil, die positiven Eigenschaften von Antikörpern mit jenen von kleinen, chemisch zugänglichen Molekülen zu vereinen“, erklärt Becker. Besonders der schnelle synthetische Zugang zu solchen Molekülen und die einfache Anpassung an verschiedenen Zelltypen macht solche Immun-Engager auch für andere Anwendungen interessant, z.B. im Bereich der entzündlichen und Autoimmun-Erkrankungen.

Publikation in „Scientific Reports“: Synthetic integrin-binding immune stimulators target cancer cells and prevent tumor formation. Manuel Brehs, André J.G. Pötgens, Julia Steitz, Karine Thewes, Janett Schwarz, Anne C. Conibear, Matthias Bartneck, Frank Tacke, Christian F.W. Becker. Scientific Reports, 2017. www.nature.com/articles/s41598-017-17627-0; DOI: 10.1038/s41598-017-17627-0

Wissenschaftlicher Kontakt: Univ.-Prof. Dr. Christian Friedrich Wilhelm Becker, Institut für Biologische Chemie, Universität Wien, 1090 Wien, Währinger Straße 38, T +43-1-4277-705 01, christian.becker@univie.ac.at

Rückfragehinweis: Mag. Alexandra Frey, Pressebüro der Universität Wien, Forschung und Lehre, 1010 Wien, Universitätsring 1, T +43-1-4277-175 33, M +43-664-602 77-175 33, alexandra.frey@univie.ac.at

(Medizin Aspekte/idw 2017/12, Dezember 2017)

 

 

Immuntherapie bei Krebs

Hoffnungsträger mit Grenzen

Medikamente, die das eigene Immunsystem stärken im Kampf gegen den Krebs, bringen erstaunliche Erfolge. Aber noch sind die Ansprechraten zu tief. Die Forschung hat noch keine klare Antwort, warum jemand anspricht, andere nicht.

Immuntherapie gegen Krebs: Hoffnung oder Hype?

Immuntherapie ist momentan das Trend-Gebiet in der Onkologie: Kein Kongress, ohne dass neue Forschungsergebnisse vorgestellt werden, hunderte Studien laufen weltweit, Markt-Analysen prognostizieren zweistellige Wachstumsraten.

Anders als traditionelle Krebstherapien, die direkt auf den Tumor zielen, aktiviert die Immuntherapie das körpereigene Immunsystem zur Bekämpfung des Tumors. Olivier Michielin, Hautkrebs-Spezialist am Lausanner Universitätsspital CHUV, spricht von einer «Revolution, auf die alle lange gewartet haben», Christoph Driessen, Chefarzt am Kantonsspital St. Gallen, vom «langgehegten Traum der Onkologen».

Checkpoint-Inhibitoren lösen Bremswirkung

Für Patienten bedeutet Immuntherapie heute primär die Verabreichung von Infusionen mit sogenannten Checkpoint-Inhibitoren. Das sind künstlich hergestellte Antikörper, die eine von den Krebszellen ausgenützte Bremse des Immunsystems lösen. Diese Bremse verhindert bei gesunden Zellen eine überbordende Immunreaktion. Krebszellen machen sich diesen Mechanismus zunutze und verhindern so ihre eigene Zerstörung.

«Das ist eine Revolution, auf die alle lange gewartet haben. » (Olivier Michielin, CHUV Lausanne)

Erst in den 1990er-Jahren fanden Wissenschaftler wie Jim Allison in den USA und Tasuku Honjo in Japan heraus, dass dies ein Grund ist, weshalb unser Immunsystem Krebs oft nicht bekämpft. Denn im Grunde genommen könnten unsere Immunzellen Krebszellen ebenso zerstören wie fremde Viren oder Bakterien.

Es gibt verschiedene Proteine, die diese Bremswirkung verursachen. CTLA-4 und PD-1 sind die bekanntesten, und gegen sie sind bereits Antikörper auf dem Markt. Man erwartet, dass in den nächsten Jahren noch weitere solche Brems-Moleküle im Hinblick auf Medikamente abgearbeitet werden.

Immuntherapie erst bei Metastasen

In der Schweiz sind heute erst vier Checkpoint-Medikamente zur Behandlung in der Grundversicherung zugelassen. Praktisch alle nur gegen metastasierenden Krebs, das heisst als sogenannte Zweitlinien-Therapie, wenn Chemotherapie und Bestrahlung nicht mehr helfen.

Sie können ein Fortschreiten von Krebs über mehrere Jahre verhindern und Metastasen zum Verschwinden bringen. Genaue Langzeitdaten fehlen oft noch, da die Medikamente noch jung sind.

Nur 20 bis 50 Prozent der Patienten sprechen an

Doch es gibt ein Problem. Nur ein Bruchteil der Patienten spricht an: beim Lungenkrebs etwa 20 Prozent, beim Hautkrebs immerhin gut 50 Prozent. Forscher vermuten, dass dies von der Anzahl der Mutationen im Tumor der Patienten abhängt.

Krebs entsteht durch Veränderungen im Erbgut gesunder Zellen, wenn sich durch Umweltfaktoren oder schlicht das Altern Fehler in der DNA-Vervielfältigung einschleichen. Denn unsere Körperzellen werden im Verlaufe des Lebens ständig erneuert. Vor kurzem haben Forscher festgestellt, dass es sehr wenige solcher Mutationen braucht, bis Krebs entsteht: Zellen mit einem unbändigen Drang zu wachsen.

Lungenkrebs-Patienten, die geraucht haben, aber auch Hautkrebs-Patienten, besitzen Tumore mit vielen solchen Mutationen. Das macht es den Immunzellen einfacher, sie aufzuspüren und zu vernichten. Deshalb wirken Immuntherapien bei diesen Krebs-Arten vorläufig besonders gut. Andere Krebsarten müssen zuerst für das Immunsystem sichtbar gemacht werden.

Ob jemand auf Checkpoint-Behandlung anspricht, kann ungenau vorhergesagt werden. Es gibt einen Test, der den Tumor darauf untersucht, ob sogenannte PDL1-Molküle vorhanden sind. Diese sind in die Bremswirkung involviert. Aber die Tests sind nicht zuverlässig.

Kritik an hohen Kosten

Immuntherapien sind teuer: pro Jahr und Patient gut 100'000 Franken, bei einer Anwendungsdauer von circa zwei Jahren. Werden in Zukunft verschiedene Medikamente miteinander kombiniert, um den Tumor an noch mehr Fronten zu bekämpfen, werden die Kosten noch viel höher schnellen. Auch in Kreisen der Onkologen sind heute viele der Meinung, dass etwas getan werden müsse gegen die immer höheren Preise.

Doch Martin Früh, der den Fachbereich Onkologie in St. Gallen leitet, ist überzeugt: «Die Hoffnung in die neue Medikamentenklasse ist sehr hoch und von mir aus gesehen gerechtfertigt. Weil wir bei einem Teil der Patienten Resultate erreichen, die bisher nicht da waren».

Ungenügende Wirkungs-Bilanz?

Weil nur so wenige Patienten ansprechen, wird oft auch die mangelnde Wirkung der Immuntherapeutika kritisiert. Tatsächlich verbessert sich das sogenannte mediane oder durchschnittliche Überleben aller Krebspatienten damit nur um wenige Monate im Vergleich mit Chemotherapie. In Kombination mit den hohen Preisen führt das zu einem hohen Kosten-/Nutzen-Verhältnis.

«Wir werden noch einige Jahre brauchen, bis wir wissen, wo und wie die verschiedenen Systeme am besten zusammenspielen. » (Christoph Driessen, Kantonsspital St. Gallen)

Befürworter verweisen hingegen auf die gestiegene Überlebens-Chance: beim weit verbreitetsten Lungenkrebs etwa sind in Studien nach drei Jahren noch 18 Prozent Immuntherapie-Patienten am Leben, verglichen mit 9 Prozent Chemotherapie-Patienten.

Immuntherapie wird in den nächsten Jahren bei immer mehr Krebsarten erhältlich sein und wohl auch in einem früheren Stadium der Krebserkrankung. Doch gemäss Prof. Christoph Driessen, Chefarzt am Kantonsspital St. Gallen, wird Immuntherapie auch in Zukunft keine Solo-Behandlung sein: «Die Dinge werden zusammenspielen müssen und wir werden noch einige Jahre brauchen, bis wir wissen, wo und wie die verschiedenen Systeme am besten zusammenspielen».

(Schweizerischer Rundfunk, 30.10.17, Jacqueline Schwerzmann)

 

 

Checkpoint-Inhibitoren

Vielfältige Darmflora – bessere anti-Tumorwirkung

Immuntherapien mit den sogenannten Checkpoint-Inhibitoren werden unter anderem derzeit bei der Behandlung von Melanomen oder beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen eingesetzt. Anscheinend beeinflusst die Zusammensetzung der Darmflora den Therapieerfolg. Das berichten zwei Forschergruppen aus den USA und Frankreich in „Science“ unabhängig voneinander. Demnach scheint ein vielfältiges Mikrobiom von Vorteil zu sein, Antibiotikabehandlungen hingegen wirkten sich in den Untersuchungen nachteilig aus.

Checkpoint-Inhibitoren sind innerhalb der Europäischen Union bislang für fortgeschrittene Krebserkrankungen zugelassen, zum Beispiel Ipilimumab (Yervoy®) zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem schwarzem Hautkrebs, Nivolumab (Opdivo®) unter anderem bei metastasiertem und/oder inoperablen Melanom, bei NSCLC, Nierenzell- und Urothelkarzinomen und Pembrolizumab (Keytruda®) unter anderem für Patienten mit inoperablen Melanomen oder Fernmetastasen, NSCLC und Urothelkarzinom. 

Seit September dieses Jahres bereichern zwei weitere Checkpoint-Inhibitoren die onkologischen Therapieoptionen: Avelumab (Bavencio®) hemmt PD-L1, also erstmalig den Liganden. Avelumab hat die Indikation zur Therapie der orphan disease Merkelzelkarzinom. Atezolizumab (Tecentriq®) von Roche hat die EMA-Zulassung für Urothelkarzinom und für NSCLC. Atezolizumab hemmt ebenfalls PD-L1.

Behandlung schlägt nicht immer an

Die neuen immuntherapeutischen Krebswirkstoffe bieten zwar Patienten, für die es bisher nur sehr eingeschränkte therapeutische Optionen gab, eine Perspektive, sie haben aber auch Schwächen. Eine davon ist, dass nicht jeder Betroffene darauf anspricht. Warum dies so ist, wird weltweit von zahlreichen Forschergruppen untersucht.

So auch vom US-Team um Jennifer Wargo vom Anderson Cancer Center der University of Texas in Houston. Diese Forscher analysierten bei 112 Melanom-Patienten, die eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie bekamen, die Mikrobiome im Mundraum sowie im Darm. Die Mikroorganismen im Mund hatten keinen Einfluss auf den Behandlungserfolg. Dagegen fand das Team im Darm jener Patienten, bei denen die Behandlung anschlug, eine wesentlich reichhaltigere Flora und insbesondere Bakterien aus der Gruppe der Ruminococcaceae.

Zu einem ähnlichen Ergebnis kommt eine Arbeitsgruppe um Laurence Zitvogel vom französischen Gustave Roussy Cancer Center (GRCC) in Villejuif. Sie untersuchten knapp 250 Patienten mit Blasenkarzinom, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und Nierenzellkarzinom (RCC). Auch hier beeinflusste das Mikrobiom den Therapieerfolg. Dieser Studie zufolge ging insbesondere der Keim Akkermansia muciniphila, der in der Darmschleimhaut lebt, mit einem guten Ansprechen auf die Immuntherapie einher. Patienten, die Antibiotika bekamen, hatten dagegen häufiger Rückfälle und starben im Mittel früher.

Prüfen, ob man Darmflora gezielt verändern kann

Beide Forschergruppen untersuchten den Effekt der Darmflora auf die Immuntherapie auch an Mäusen. So verpflanzte das US-Team Darmbakterien von Patienten in bis dahin keimfreie Tiere. Erhielten die Mäuse Mikroorganismen von Patienten, die auf die Therapie angeschlagen hatten, so wuchsen Tumore bei ihnen langsamer. Die französische Gruppe zeigte dies ebenfalls. Verabreichten sie Mäusen, die nicht auf die Krebstherapie reagierten, den Keim Akkermansia muciniphila, so besserte sich die Erfolgsrate. „Wir folgern aus dieser Studie, dass das Darm-Mikrobiom das Ergebnis einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie bei Mäusen und Patienten merklich verbessert“, betont die Gruppe.

Die US-Forscher wollen nun in einer weiteren Studie prüfen, ob und wie sich die Darmflora so verändern lässt, dass Immuntherapien optimal anschlagen. „Man kann das Mikrobiom verändern, das ist nicht schwierig“, wird Wargo in einer Mitteilung ihrer Universität zitiert. „Deshalb glauben wir, dass diese Resultate enorme Möglichkeiten eröffnen.“ Dies müsse unverzüglich geklärt, heißt es in „Science“.

Wird die Mikrofilm-Analyse Standard?

Jochen Sven Utikal, Leiter der Dermato-Onkologie am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg, spricht von plausiblen Ergebnissen. Es sei bekannt, dass die Darmflora das Immunsystem aktiver und effektiver machen könne, dies könne auch gegen Tumore helfen. Derzeit sei die Analyse des Patienten-Mikrobioms außerhalb von Forschungsprojekten nicht üblich. Das könne aber angesichts der neuen Erkenntnisse bald Standard werden - sofern größere Studien die Resultate bestätigen. So könne man etwa prüfen, ob Kapseln mit bestimmten Darmbakterien die Erfolgsrate der Checkpoint-Inhibitor-Therapie steigern. „Dann könnte das sich sehr schnell etablieren“, sagt der Experte.

Körpereigener „Bremsmechanismus“ 

Auch andere Arbeitsgruppen konnten jüngst Ergebnisse in der Frage publizieren, welche Faktoren den Therapieerfolg beeinflussen. Ein internationales Forscherteam aus Deutschland, Australien und Belgien unter der Leitung von Michael Hölzel vom Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie am Universitätsklinikum Bonn und Thomas Tüting von der Universitätshautklinik in Magdeburg hatte nun einen körpereigenen „Bremsmechanismus“ aufgedeckt, der die Wirksamkeit der Krebsimmuntherapie begrenzt. Diese Ergebnisse ihrer Studie sind im Fachjournal „Immunity“ erschienen. 

Bei dem Bremsmechanismus kommt eine weitere Art von Immunzellen ins Spiel, die neutrophilen Granulozyten, die mit Abstand am häufigsten im Blut vorzufinden sind.

(Deutsche Apotheker-Zeitung, 06.11.17, Walter Willems/dpa)

 

 

Immuntherapie gegen Krebs

Ein Genatlas der Saboteure

Große Hoffnung werden im Kampf gegen Krebs auf neue Immuntherapien gesetzt. Tumore bilden sich zurück. Allerdings profitiert bislang nur eine kleine Zahl von Patienten.

Neue Immuntherapien gegen Krebs wie adoptiver T-Zelltransfer oder Checkpoint-Inhibitoren können mitunter zu beeindruckenden Rückbildungen führen. Sie wirken bis jetzt allerdings nur bei einer Minderheit der Patienten. Warum es dem Immunsystem trotz heftiger Nachhilfe allzu oft misslingt, den Tumor anzugreifen, haben nun amerikanische Wissenschaftler vom National Cancer Institute in Bethesda sowie vom New York Genome Center Konsortium mit neuen genetischen Werkzeugen untersucht.

Wie die Forscher um Shashank Patel und Neville Sanjana in der Zeitschrift „Nature“ schreiben, haben sie  die Gene von Melanomzellen mit der genetischen Schere Crispr-Cas9 einzeln ausgeschaltet und die Folgen im Hinblick auf die Zerstörung optimierter T-Lymphozyten untersucht – jenen Immunzellen, denen der T-Zelltransfer sowie die Checkpoint-Hemmung zugrunde liegen. Dabei hat man unter den etwa 20.000 Genen, die das menschliche Genom ausmachen, mehr als 500 Kandidaten ausgemacht, die den Ausgang des Immunangriffs maßgeblich beeinflussen können. Darunter sind Gene, die bei der Bereitstellung und Präsentation von Tumorantigenen – jenen Proteinbruchstücken, die von T-Lymphozyten erkannt werden – involviert sind: Fehlen sie oder sind sie defekt, werden die Tumorzellen schlicht übersehen.

Genverlust hemmt den Therapieerfolg

Doch auch unerwartete Sequenzen stachen als Kandidaten heraus. Aus einem dieser Gene – „APLNR“– entsteht der Apelin-Rezeptor, ein Molekül, das die Bildung neuer Blutgefäße fördert und an der Kontrolle des Blutdrucks beteiligt ist. Bis dato war keine Verbindung zum Immunsystem bekannt. Nun rückt es in der Studie von Patel und Sanjana unter die zwanzig für Immuntherapien besonders kritischen Gene auf. Der Apelin-Rezeptor, sagen die Autoren, könnte die Blutgefäße des Tumors empfindlicher machen für den Effekt von Botenstoffen, die T-Zellen aussenden, um die Durchblutung des Tumors lahmzulegen.

Wenn die Forscher APLNR-defekte Melanomzellen in Mäuse einpflanzten, wuchsen diese zwar nicht schneller als ihre unmodifizierten Gegenstücke. Nach einer Behandlung mit adoptivem T-Zelltransfer überlebten allerdings dreimal weniger Nager als bei den Kontrolltieren, deren Tumore das „APLNR“-Gen trugen. Auch bei einer Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren scheint das Gen entscheidend zu sein: Wenn die Therapie bei Mäusen mit Melanom zu kompletter Rückbildung in der Hälfte der Fälle führte, sank die Erfolgsrate bei einem Genverlust auf null herunter.

Den Verlust von APLNR konnten die Forscher auch in Tumorgenomen von Melanom- und Lungenkrebs-Patienten nachweisen, bei welchen Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilimumab oder Nivolumab fehlgeschlagen waren. Die Reaktivierung des Gens sowie anderer Kandidaten, die als Einflussfaktoren identifiziert wurden, könnte dazu beitragen, den Erfolg der Immuntherapien noch einmal entscheidend zu steigern.

(FAZ, 22.08.2017, Emmanuelle Vaniet)

 

 

Roche

Studie weckt Zweifel an immuntherarpeutischem Medikament gegen Blasenkrebs

Eine spätklinische Studie fiel für Roche verheerend aus. Das in den USA bereits zugelassene Medikament Tecentriq hat nicht die Wirkung gegen Blasenkrebs wie erhofft. Der Kampf gegen Krebs ist ein lukratives Geschäft.

Zürich - Ein Rückschlag für das Medikament Tecentriq hat Zweifel an der ersten Krebs-Immuntherapie des Schweizer Roche-Konzerns geweckt. Die Arznei verfehlte in einer spätklinischen Studie der Phase III das angepeilte Hauptziel. Tecentriq brachte bereits zuvor behandelten Blasenkrebs-Patienten im Vergleich zu einer Chemotherapie keinen Überlebensvorteil, wie der Arzneimittelhersteller aus Basel am Mittwoch mitteilte. An der Börse kam die Neuigkeit schlecht an: Mit einem Kursabschlag von mehr als zwei Prozent gehörten die Roche-Scheine zu den größten Verlierern unter den europäischen Gesundheitswerten.

Analysten befürchten, dass nach dem überraschenden Studienresultat die Zulassung von Tecentriq in Gefahr sein könnte. „Das stellt die vorliegende US-Zulassung ernsthaft infrage“, erklärte David Evans vom Broker Kepler Cheuvreux. „Und natürlich steigen im Markt die Bedenken bezüglich der Wirksamkeit von Tecentriq bei anderen Krebsarten.“ Den Experten der Deutschen Bank zufolge steht für Roche bis zu eine Milliarde Dollar Umsatz auf dem Spiel.

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hatte Tecentriq vor einem Jahr nach einer beschleunigten Begutachtung die vorläufige Zulassung zur Behandlung von Blasenkrebs erteilt. Für die häufigste Form des Blasenkarzinoms gab es seit mehr als 30 Jahren keine neue Therapie mehr. Mit der Phase-III-Studie, deren Ergebnisse Roche nun veröffentlichte, sollte die Wirksamkeit der Therapie untermauert werden. „Obwohl diese Resultate nicht das sind, was wir erwartet hatten, glauben wir, dass Tecentriq bei der Behandlung von Patienten mit Blasenkrebs weiter eine wichtige Rolle spielen wird“, erklärte Sandra Horning, Chefärztin und Leiterin der globalen Produktentwicklung bei Roche.

Tecentriq ist in den USA auch zur Behandlung von bestimmten Arten von Lungenkrebs zugelassen. Im ersten Quartal erzielte Roche mit dem Medikament einen Umsatz von 113 Millionen Franken (103 Millionen Euro). In Europa ist das Medikament noch nicht auf dem Markt.

Immuntherapien, mit denen das körpereigene Abwehrsystem so aktiviert wird, dass es Krebszellen erkennen und zerstören kann, gelten als Durchbruch in der Krebsmedizin. Branchenriesen wie Roche, Bristol-Myers Squibb, Merck & Co und AstraZeneca liefern sich auf dem lukrativen Gebiet ein Rennen um die Vorherrschaft. Vergangenes Jahr hatte Bristol-Myer mit seiner Krebs-Immunarznei gegen Lungenkrebs einen Rückschlag zu verkraften: Opdivo wirkte nicht wie erhofft bei Patienten, die in einem fortgeschrittenen Stadium erkrankt sind und noch nicht gegen Lungenkrebs behandelt wurden.

Bitter ist für Roche zusätzlich, dass die FDA am Dienstag die vom deutschen Merck-Konzern und Pfizer entwickelte Krebs-Immuntherapie Bavencio auch zur Behandlung von Blasenkrebs zugelassen hat.

(Handelsblatt, 10.5.17, reuters)

 

 

Immuntherapie

Die Schattenseiten der neuen Krebsmedizin

„Checkpoint-Hemmer“ sind fantastische Krebsmedikamente. Doch sie haben ihren Preis. Je öfter die Immuntherapien zum Zuge kommen, desto öfter findet man auch Nebenwirkungen.

Krebs allein vom körpereigenen Immunsystem beseitigen zu lassen, ohne den Tumor zu behandeln, gehört zu den großen Visionen der Medizin. Die Checkpoint-Hemmung greift genau diese Vision auf. Sie entfesselt das Immunsystem und hetzt eine spezielle Klasse von Immunzellen auf den Tumor, die sogenannten T-Lymphozyten oder T-Zellen. Eine solche Therapie wirkt zwar nicht bei jedem Patienten, aber wenn sie wirkt, sind die Aussichten auf ein langfristiges Zurückdrängen des Tumors groß, selbst bei denjenigen, denen die Ärzte nur noch eine kurze Lebenserwartung bescheinigt haben. Viele Experten sind davon überzeugt, dass die Checkpoint-Hemmung bald zur vierten Säule der Krebsmedizin werden wird, neben Chirurgie, Chemotherapie und Bestrahlung.

Je mehr Patienten mit dieser neuen Therapie behandelt werden, desto deutlicher treten allerdings auch die Schattenseiten zutage. Die Entfesselung des Immunsystems hat ganz offensichtlich ihren Preis. Die körpereigene Abwehr richtet sich nicht nur gegen den Tumor, sondern auch gegen die gesunden Gewebe, Organe und Drüsen des Körpers. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Fieber, Hautausschläge, Juckreiz, Entzündungen des Darms, der Leber, der Niere, der Lunge, der Hirnanhangdrüse, der Schilddrüse und der Nebennieren.

Mit weiteren Nebenwirkungen ist zu rechnen

Die meisten Nebenwirkungen gelten angesichts der Schwere der Krebserkrankungen als vertretbar, aber es sind auch dramatische Autoimmunreaktionen bekannt geworden. Eine amerikanische Forschergruppe berichtete erst kürzlich im „New England Journal of Medicine“ von zwei Fällen einer tödlich verlaufenden Herzerkrankung, einer sogenannten Myokarditis.

Die Herzen waren von den entfesselten T-Zellen regelrecht abgestoßen worden - geradeso, als seien sie Spenderorgane gewesen. Es sind auch einige Fälle von plötzlich auftretendem Typ-1-Diabetes registriert worden, bei denen die entfesselten T-Zellen die Insulin produzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse zerstört haben („Diabetes Care“). Weil die Checkpoint-Hemmung ein neues Therapieprinzip ist, muss mit der Entdeckung weiterer seltener Nebenwirkungen gerechnet werden.

Blutbildungsstörungen als mögliche Nebenwirkung

Das Paul-Ehrlich-Institut in Langen bei Frankfurt und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Bonn haben unlängst in dem gemeinsam herausgegebenen Bulletin zur Arzneimittelsicherheit die in Deutschland gemeldeten Verdachtsfälle von Nebenwirkungen veröffentlicht. Beim Paul-Ehrlich-Institut sind bis Oktober vergangenen Jahres 956 Einzelfallberichte zur Checkpoint-Hemmung eingegangen. Sie decken sich im Wesentlichen mit den bereits bekannten Nebenwirkungen.

Dem Institut in Langen sind auch neun Fälle von Myokarditis gemeldet worden. Vier endeten tödlich. Unter den deutschen Spontanmeldungen waren zudem zehn Meldungen über eine starke Verminderung aller Blutzellen oder nur der Granulozyten. Diese Symptome sind bisher noch nicht mit einer Checkpoint-Hemmung in Verbindung gebracht worden. Sie könnten bislang unbekannte Nebenwirkungen sein. Allerdings räumen die Behörden ein, dass auch andere Ursachen für diese Blutbildungsstörungen möglich sind.

Viele individuelle Heilversuche

In Deutschland sind bislang drei Checkpoint-Hemmer gegen vier Krebserkrankungen zugelassen worden. Die Zulassung erstreckt sich nur auf die fortgeschrittenen Stadien dieser Krebserkrankungen. Behandelt werden schwarzer Hautkrebs, kleinzellige Bronchialkarzinome, Nierenzellkarzinome und Hodgkin-Lymphome. Weil die Therapie bei vielen Patienten recht gut wirkt, werden auch immer mehr Krebspatienten außerhalb der genannten Zulassungen im Rahmen individueller Heilversuche behandelt. Ein Teil der ans Paul-Ehrlich-Institut gemeldeten Verdachtsfälle bezieht sich auf diesen sogenannten Off-Label-Gebrauch.

Die in Deutschland zugelassenen Checkpoint-Hemmer fallen in zwei Kategorien. Ipilimumab ist ein CTLA-4 Hemmer, Nivolumab und Pembrolizumab sind jeweils PD-1-Hemmer. Doch was ist der Unterschied zwischen diesen beiden Kategorien? T-Lymphozyten stürzen sich nicht Hals über Kopf in eine Immunreaktion. Wenn sie ein fremdes Antigen erkennen, lassen sie sich die Notwendigkeit, darauf zu reagieren, von einem zweiten Signal bestätigen. Über ein drittes Signal drosseln sie den Prozess wieder, damit jede Immunreaktion ein Ende hat.

Immunzellen attackieren den Tumor

Das Protein, das die Aktivität der T-Zellen wieder reduziert, heißt CTLA-4. Ipilimumab ist ein therapeutischer Antikörper gegen CTLA-4. Er verhindert, dass die Immunreaktion wieder abgebremst wird. Die Immunzellen bleiben länger im Rennen und attackieren den Tumor. Mit den Proteinen PD-1 und PDL-1 schützen sich die Zellen des Körpers vor Kollateralschäden.

Wenn diese beiden Proteine aufeinandertreffen, treten die T-Zellen ebenfalls auf die Bremse. Krebszellen nutzen dieses Prinzip für ihre Immuntoleranz. Sie entgehen dem Angriff des Immunsystems, indem sie PDL-1 auf ihrer Oberfläche anreichern, das dann von dem PD-1 auf den T-Lymphozyten erkannt wird. Dadurch wird das Immunsystem ausgebremst. Die therapeutischen Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab verhindern dies, indem sie an PD-1 binden.

Kombinationen sind gefährlicher, wirken aber auch besser

Weil die zugelassenen Checkpoint-Hemmer unterschiedliche Wirkmechanismen haben, können sie einzeln oder in Kombination verabreicht werden. Die Kombination wirkt besser als die Einzeltherapie, hat aber auch mehr Nebenwirkungen. In einer Phase-3-Studie mit 945 noch nicht behandelten Melanom-Patienten entwickelten 55 Prozent der Teilnehmer mit der Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab schwere bis lebensbedrohliche Nebenwirkungen, 36 Prozent der Patienten mussten die Kombinationstherapie deswegen abbrechen.

Mit Nivolumab entwickelten 16 Prozent der Behandelten schwere bis lebensbedrohliche Nebenwirkungen, mit Ipilimumab 27 Prozent, berichtet eine internationale Forschergruppe im „New England Journal of Medicine“. Auch das Risiko für lebensbedrohliche Herzerkrankungen ist mit der Kombination größer als mit den Einzelwirkstoffen.

Auch kleine Symptome ernst nehmen

Douglas Johnson vom Vanderbilt-Ingram Cancer Center in Nashville und seine Kollegen haben ermittelt, dass bei einer Kombinationsbehandlung einer von 370 Patienten mit einer Myokarditis rechnen muss, bei der Behandlung mit Nivolumab allein einer von 1666 Patienten („New England Journal of Medicine“)

Bemerkenswert ist auch, dass die Autoimmunreaktionen rasch oder erst nach Wochen und Monaten auftreten können. Auffällig ist zudem, dass einige Reaktionen zunächst harmlos wirken, dann aber schnell eskalieren. Viele Ärzte fordern daher, Patienten bei einer Checkpoint-Hemmung engmaschiger als bei anderen Krebstherapien zu überwachen und selbst vermeintliche Bagatellsymptome ernst zu nehmen. Die Ärzte werden erst in ein paar Jahren sicher wissen, wie das ganze Spektrum der Nebenwirkungen bei der Checkpoint-Hemmung tatsächlich aussieht.

(F.A.Z., 22.1.17, Hildegard Kaulen)

 

 

Waffe gegen den Krebs

Ärzte setzen auf Immuntherapie

Tumore können hemmungslos wachsen, wenn das Immunsystem versagt. Verblüffende Ergebnisse konnten daher mit der Aktivierung von Immunzellen erzielt werden - doch nicht immer geht die Strategie auf.

Mit einem angeschwollenen Lymphknoten und Nachtschweiß fing es an. Georgios Kessesidis fühlte sich ständig schlapp, ging deswegen wieder und wieder zum Arzt. "Die Diagnose war immer Bronchitis oder Asthma, weil ich Heuschnupfen hatte", sagt der heute 27-Jährige aus Reutlingen.

Erst Monate und zahlreiche Arztbesuche später stellte sich heraus: Es war etwas völlig anderes, der junge Mann litt unter Lungenkrebs. "Ich habe alles erwartet an Krankheiten, aber bestimmt nicht sowas", erinnert er sich. Der Krebs war schon sehr weit fortgeschritten - und eigentlich Experten zufolge weder heilbar noch sinnvoll zu operieren.

Trotzdem sieht Kessesidis heute kerngesund aus. "Ich fühle mich richtig gut", sagt er. Was ist in der Zwischenzeit passiert? Auf die Chemotherapie, die er anfangs bekam, sprach er nicht an - der Tumor wuchs sogar weiter. Dann erfuhr er von der Möglichkeit, an einer internationalen Studie teilzunehmen. Seit Juni 2014 macht er mit.

"Diese Therapie, dieses Medikament, hat bestimmte Immunzellen aktiviert, Immunzellen, die in der Lage sind, Tumorzellen zu erkennen und abzutöten", erläutert Kessesidis' Arzt Dirk Jäger, Direktor für Medizinische Onkologie im Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen in Heidelberg. Die Zeit ist aber noch zu kurz, um von Heilung zu sprechen, und nicht bei allen Lungenkrebspatienten wirkt diese Immuntherapie.

Das Immunsystem erkenne manche Tumorarten besser als andere, berichtet das Deutsche Krebsforschungszentrum in Heidelberg (DKFZ). Dazu gehöre etwa der schwarze Hautkrebs. Für Patienten, die darunter litten, würden bevorzugt neue immunologische Therapien entwickelt.

Bei Dickdarmkrebs gibt es weniger gute Ergebnisse

Gegen viele andere Krebsarten gebe es bislang aber keine ausreichend wirksamen Möglichkeiten der Immuntherapie. Jäger zufolge zeigt sie etwa bei Dickdarmkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs weit weniger gute Ergebnisse. Derzeit laufen in aller Welt Studien, viele Firmen entwickeln entsprechende Medikamente.

"Da gibt es eine richtige Goldgräberstimmung, auch in der Arzneimittelindustrie und in der Biotechnologie", sagt DKFZ-Chef Otmar Wiestler. Mediziner Jäger zufolge ist eine sehr ähnliche Substanz, wie Kessesidis sie in der Studie bekommt, gerade in den USA zugelassen worden. Experten rechnen mit einer Zulassung in Deutschland etwa in einem Jahr.

Die Kosten für einen Patienten liegen ihnen zufolge zwischen 15.000 Euro und 20.000 Euro. Kessesidis müsse nichts bezahlen, die Kosten übernehme ein großer Pharmakonzern, der die Studie finanziere, sagt Jäger. Der Krebsinformationsdienst des DKFZ informiert darüber, wo Patienten welche Studien finden.

Der Fortschritt, der auf dem Feld der Immuntherapie erzielt wurde, war nach Einschätzung des Fachmagazins "Science" die wissenschaftliche Top-Entdeckung des Jahres 2013. Es war das Jahr, in dem die Strategie nach jahrzehntelanger Forschung endlich ihr volles Potenzial gezeigt hat, wie die Herausgeber damals erklärten. "Ein neues Kapitel der Krebsforschung und -behandlung hat begonnen." Dennoch steckten die meisten Therapien erst in unterschiedlich weit gekommenen Studien.

"Immuntherapie ist ein alter Traum der Krebsmedizin", sagt DKFZ-Chef Wiestler. "Krebszellen sind ja fremde Zellen im Körper - und eigentlich müsste man glauben, dass unser Abwehrsystem sie erkennt." Doch wenn der Krebs ausbreche, versage das Immunsystem. Lange Zeit kannten Mediziner nicht den Grund dafür.

"Heute weiß man: Tumore können sich vor dem Immunsystem verstecken und werden dann einfach nicht mehr als fremd erkannt. Zum anderen bauen Krebsgewebe einen Schutzwall auf, der verhindert, dass Zellen des Abwehrsystems die Krebszellen erkennen und in das Krebsgewebe eindringen." Mit diesem Wissen seien in den vergangenen Jahren völlig neue Strategien entwickelt worden, wie das Immunsystem doch wieder aktiviert und gegen Krebszellen eingesetzt werden könne, sagt Wiestler.

Manche Patienten sprechen überraschend gut an

Es gebe Patienten - wie Kessesidis - die überraschend gut ansprächen auf die Medikamente. Aber: "Ob diese Reaktionen langfristig anhalten und ob man dann wirklich von einer Heilung sprechen kann, das kann keiner von uns momentan prognostizieren."

Manche Patienten reagierten auch gar nicht auf die Immuntherapie - "und wir verstehen momentan nicht wirklich, warum das so ist". Die Wissenschaft sei auf diesem Feld noch in einer Lernphase.

Kessesidis sei aber nicht die große Ausnahme, betont sein Arzt Jäger. "Wir haben eine ganze Reihe von Patienten, bei denen wir solche Verläufe sehen. Nicht alle, aber doch eine ganze Reihe." Der Patient komme momentan noch alle zwei Wochen für die Therapie nach Heidelberg und bekomme eine Infusion.

Die Studie solle in ihrer jetzigen frühen Phase vor allem zeigen, welche Nebenwirkungen das Medikament hervorrufe. Kessesidis hatte, wie er selbst erzählt, zu Beginn der Immuntherapie leichten Durchfall, außerdem verschlechterte sich zeitweise seine Schuppenflechte.

Ob der 27-Jährige dauerhaft auf das Medikament anspricht und sein Tumor erfolgreich bekämpft ist, vermag Mediziner Jäger nicht vorherzusagen. "Wir alle hoffen es."

(N24 online, 26.1.15, mli/dpa)

 

 

 

Immuntherapie

Hoffnung auf den Sieg über Krebs

Die Immuntherapie mit Antikörpern und veränderten T-Zellen hat schon jetzt die Krebstherapie verändert. Vor Kurzem sind zwei Forscher auf diesem Gebiet mit dem Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2015 geehrt worden. Ihre Erkenntnisse machen Hoffnung.

HOUSTON. Die Musik hat sein wissenschaftliches und immunologisches Denken geprägt, sie hilft ihm, sich auf eine Sache zu konzentrieren, und bei der wissenschaftlichen Kommunikation.

Und so spielt Professor James P. Allison vom MD Anderson Cancer Center in Houston noch heute regelmäßig und leidenschaftlich in der Band "The Checkpoints" die Mundharmonika.

Das sei meist während wissenschaftlicher Kongresse der Fall, so der US-Amerikaner im Gespräch mit der "Ärzte Zeitung" - und stets in ausverkauften Sälen. Der nächste Auftritt steht schon fest: beim Krebskongress ASCO Ende Mai in Chicago.

Ehrlichsche Zauberkugel

Allison ist vor Kurzem gemeinsam mit Professor Carl H. June von der University of Pennsylvania School of Medicine, wie berichtet, mit dem Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2015 geehrt worden - beide für die Verdienste in der Entwicklung von Immuntherapien gegen Krebs.

Jeder hat auf seine Weise einen Weg gefunden, wie die Krebsbehandlung noch effektiver sein kann als mit Stahl, Strahl und Chemotherapie. Der Schlüssel liegt im zellulären Immunsystem, dem diese Wissenschaftler auf unterschiedlichen Wegen auf die Sprünge helfen.

Und das bisher sehr erfolgreich. Ganz im Sinne des Medizin-Nobelpreisträgers von 1908 Paul Ehrlich mit seinem Konzept der Zauberkugel.

Allison hat seine Forschung zunächst auf das Molekül CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) auf T-Lymphozyten konzentriert, das Ende der 1980er-Jahre entdeckt worden ist. In der Folge der immunologischen Forschung stellte sich heraus, dass es nur dann vorhanden ist, wenn die T-Lymphozyten unter anderem über den T-Zell-Rezeptor aktiviert worden sind.

CTLA-4 sorgt als "Checkpoint" regulierend dafür, dass weitere Signale, die auf die T-Zelle einprasseln, geschwächt werden. Damit wird eine mögliche Autoimmunität in Schach gehalten; es hat aber auch fatale Folgen, da die Bekämpfung etwa von Krebszellen erschwert oder gar verhindert wird.

"Checkpoints" im Visier

Mitte der 1990er-Jahre gelang es Allison mit seinen Kollegen in Tiermodellen zu zeigen, dass durch eine Aktivierung von CTLA-4 mit Antikörpern die Vermehrung von T-Zellen gedrosselt wird, es also möglich ist, in diese Signalkaskaden einzugreifen.

1996 schaffte es der Forscher, durch Hemmung dieses "Checkpoints" im Tierversuch die zelluläre Immunabwehr drastisch zu steigern (Science 1996; 271 (5256): 1734-1736).

Auf der Grundlage dieser Forschung wurde die Entwicklung von Antikörpern für die Therapie von Krebspatienten vorangetrieben, die im ersten, intravenös verabreichten Medikament aus der Gruppe der Checkpoint-Hemmer, Ipilimumab, zur Therapie von Melanompatienten, gipfelte, das 2011 zunächst in den USA und dann in der EU zugelassen worden ist.

Eine völlig neuartige Strategie: Statt das Immunsystem von außen gegen Tumoren gezielt zu aktivieren, werden quasi die im Immunsystem installierten Bremsen gelöst. Der nächste "Checkpoint", der entdeckt wurde, war das PD-1-Molekül, das durch den monoklonalen Antikörper Nivolumab blockiert wird.

Weitere "Checkpoints" sind unter anderem der Ligand von PD-1 sowie LAG-3. Inzwischen sind insgesamt sechs "Checkpoint"-Moleküle identifiziert und charakterisiert worden. Das werde die Optionen für künftige immuntherapeutische Ansätze deutlich erweitern, so Allison.

Lokale Injektion eine Option?

Antikörper sind recht große Moleküle. Könnte es möglich sein, nur Fragmente der Antikörper für die Therapie zu verwenden? Im Prinzip ja, meint Allison, allerdings habe das den Nachteil, dass diese Fragmente rascher eliminiert würden als die intakten Immunglobuline, etwa über die Nieren.

Die Forschung bemüht sich derzeit seinen Angaben zufolge um eine Verbesserung der Applikation, und zwar durch eine lokale Injektion, die eine niedrigere Dosierung erlaubt.

Allison: "Bei der Therapie mit Ipilimumab gab es Patienten, bei denen nur eine Injektion erforderlich war, um eine Remission zu erzielen. Die Standardtherapie erfordert vier Injektionen.

Antikörper gegen PD-1 müssen dagegen alle zwei Wochen verabreicht werden, und zwar über einen Zeitraum von zwei Jahren." Der Erfolg mit Ipilimumab kann sich sehen lassen: Von 5000 damit behandelten Melanompatienten leben 20 Prozent auch noch zehn Jahre nach der Behandlung.

Bei June sind die Ehrlichschen Zauberkugeln nicht Antikörper wie bei Allison, sondern genetisch veränderte patienteneigene T-Lymphozyten, die CAR-Zellen. CAR steht für "Chimeric Antigen Receptor".

Bei der als CART-19-Therapie bezeichneten Strategie hat der Facharzt für Innere Medizin und Medizinische Onkologie T-Zellen von Leukämiepatienten mit einem Rezeptor ausgestattet, der das Oberflächenmolekül CD19 erkennt.

Dieses sitzt außer auf B-Zellen auch auf Leukämiezellen. Die patienteneigenen T-Zellen mit den krebsspezifischen CAR-Molekülen werden ex vivo vermehrt und den Patienten reinfundiert. Die Zellen koppeln sich über das CAR-Molekül an die Leukämiezellen und töten sie.

Eine T-Zelle tötet 1000 Krebszellen

Die Wissenschaftler schätzen, dass eine veränderte T-Zelle in der Lage ist, etwa 1000 Krebszellen zu eliminieren. Dass auch B-Zellen ausgeschaltet werden, kann durch eine Immunglobulinsubstitution kompensiert werden.

Um das Gen für das CAR-Molekül in die T-Zellen der Patienten zu schleusen, verwendet June nicht mehr vermehrungsfähige HI-Viren. In ersten Studien mit HIV-Infizierten Anfang der 2000er-Jahre konnte er belegen, dass diese Methode sicher ist, wie er zur "Ärzte Zeitung" sagte, sodass die FDA die Zulassung erteilte.

2010 habe man begonnen, die Methode bei Krebspatienten zu erproben, zuerst bei Erwachsenen, dann auch bei Kindern. Zur weltweit bekanntesten Erfolgsgeschichte wurde die Therapie des US-amerikanischen Mädchens Emily Whitehead, die June wegen einer therapierefraktären akuten lymphatischen Leukämie (ALL) 2012 mit der CAR-Therapie behandelte.

Inzwischen ist sie neun Jahre alt und noch immer leukämiefrei. Bei akuten Leukämien liegen June zufolge die Remissionsraten bei 90 Prozent. Deutlich geringer, aber immer noch beachtlich hoch sind sie bei Patienten mit chronischen Leukämien, nämlich 50 Prozent. Warum sie hier niedriger liegen, ist noch nicht klar.

June: "In unserer Arbeitsgruppe haben wir inzwischen mehr als 150 Patienten mit dieser CAR-Methode behandelt." Weltweit gebe es bereits mehr als 1000 Patienten, die mit unterschiedlichen Formen dieser immuntherapeutischen Strategie behandelt worden seien.

Inzwischen geht es nicht nur um Leukämien, sondern auch um solide Tumoren. Erst vor Kurzem hat June die Methode zur Behandlung von Patienten mit Glioblastomen anhand einer Pilotstudie mit den ersten zehn Patienten vorgestellt (Sci Transl Med 2015: 7/275; 275ra22).

Das CAR-Molekül auf den patienteneigenen T-Zellen koppelt in diesem Fall an das für die Krebszellen typische EGFRvIII-Molekül, eine mutierte Form des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors.

Ähnliche Pilotstudien laufen auch bei Patienten mit anderen Tumorentitäten, zum Beispiel mit einem Ovarialkarzinom oder mit Pankreaskarzinomen. June: "Und das ist erst der Anfang!"

Die CAR-Therapie klingt kompliziert, doch in fünf Schritten ist man schon am Ziel. Von der Entnahme der patienteneigenen T-Zellen bis zur Reinfusion liegen derzeit zehn Tage. Das habe mit Sicherheitstests zu tun, die noch vor der Reinfusion gemacht werden, so June.

"Wir wollen das aber auf fünf Tage verkürzen." Nach der Blutabnahme und der Isolierung der T-Zellen werden diese mit den krebsspezifischen CAR-Molekülen ausgestattet.

Das geschieht im Fall der CD19-spezifischen T-Zellen im Rahmen von Studien in einem Speziallabor des Unternehmens Novartis, das 2012 die Lizenz für diese Technik erworben hat.

Ein solches Labor wird es auch in Deutschland geben. Am Ende des Prozesses werden die veränderten Zellen wie bei einer Bluttransfusion über eine intravenöse Infusion den Patienten zurückgegeben.

Das Unternehmen führt derzeit Studien in den USA bei Patienten mit ALL durch. Es plant, Ende 2015 die Studie auch in Deutschland machen zu können, sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern. Gespräche mit den Verantwortlichen beim Paul-Ehrlich-Institut hätten schon stattgefunden, so der Immuntherapeut.

Das Unternehmen werde die Zulassung dieser Therapieform in den USA im kommenden Jahr beantragen. Fast 20 weitere Firmen arbeiten inzwischen an der CAR-Therapiestrategie.

Viele wollen eine Immuntherapie

Ist der Öffentlichkeit klar, was da an neuen Therapieoptionen auf sie zukommt? Allison: "Ich hoffe, die Menschen verstehen das." Zumindest sei das Interesse an der Immuntherapie in den letzten Jahren spürbar gewachsen.

"Noch vor fünf Jahren war es sehr schwierig, Krebspatienten für Immuntherapiestudien zu gewinnen. Heute lesen die Patienten darüber im Internet, und viele möchten deshalb solche Therapien auch haben."

June verlangt mehr Aufklärung: "Es ist schwierig, die Bevölkerung gut über diese Behandlungsform zu informieren. Die Menschen müssen aufgeklärt werden, das gilt im Übrigen für alle neuen Formen der personalisierten Medizin."

Der Medizin-Nobelpreisträger Professor Harald zur Hausen aus Heidelberg, Vorsitzender des Stiftungsrates der Paul Ehrlich-Stiftung, war anfangs skeptisch, ob die CAR-T-Zell-Strategie jemals funktionieren würde.

"Ich bin Konvertit: Zunächst hatte ich Zweifel, doch heute bin ich davon überzeugt", so zur Hausen während der Verleihung des Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preises in der Paulskirche in Frankfurt am Main.

(Ärzte-Zeitung, 1.4.15, Peter Leiner)

 

 

Moderne Impfstoffe

Die neue Waffe im Kampf gegen Krebs

Es sind aufregende Zeiten in der Immunologie: Neue Technologien ermöglichen es, Impfstoffe für jeden Krebspatienten individuell herzustellen. Sie sollen das Immunsystem anstoßen, Tumoren zu vernichten.

MAINZ. Genom, Proteom, Metabolom, Mikrobiom - die Liste der "-ome" ließe sich fast beliebig fortsetzen. Der jüngste Begriff, mit dem sich auch Ärzte künftig vertraut machen müssen, ist das Mutanom, also die Gesamtheit aller Mutationen, die das Genom eines Tumors enthält.

Es ist für Immuntherapeuten inzwischen besonders wichtig geworden, wie sich auch vor kurzem auf der 13. Jahrestagung CIMT der europäischen Krebsimmuntherapeuten in Mainz gezeigt hat.

Denn es ist die Grundlage einer völlig neuartigen Strategie gegen Krebs: Anhand des Mutationsprofils jeweils eines Krebspatienten stellen die Wissenschaftler eine Vakzine her, mit der sie dessen Tumor bekämpfen wollen. Etwa 95 Prozent der Mutationen eines Tumors finden sich bei keinem anderen Krebspatienten.

Die neuartigen Impfstoffe taugen nichts für andere Patienten mit dem gleichen Tumor, sondern nur jeweils für den Patienten, dessen Mutanom für die Vakzineherstellung zuvor analysiert wurde.

Nach Ansicht des Immunologen und Mediziners Professor Ugur Sahin von der Universität Mainz ist das "absolute Spitzentechnologie", auch wenn es sich teilweise wie Zukunftsmusik anhöre.

Es handelt sich also nicht um die viel beschworene "personalisierte" Medizin, die etwa auf alle Patienten mit einer ganz bestimmten Mutation ausgerichtet ist, weil die entsprechende Arznei nur unter dieser Voraussetzung wirksam ist, sondern um eine im wahrsten Sinne des Wortes individuelle Immuntherapie. Manche sprechen bereits - und das zu Recht - von einem Paradigmenwechsel in der Krebstherapie.

Die Wissenschaftler arbeiten mit Hochdruck an dieser neuen Therapieform, die in Tierversuchen bereits ermutigende Ergebnisse geliefert hat und ohne Fortschritte bei der Gensequenzierung durch das "next genome sequencing" und in der Bioinformatik nicht möglich gewesen wäre.

Mäuse mit Krebs, die mit einer solchen individuellen Vakzine behandelt worden waren, waren selbst 100 Tage nach der Krebsimpfung noch am Leben, Tiere der Kontrollgruppe bereits nach 65 Tagen tot (Nature 2015; 520: 692).

Auch Lungenmetastasen ließen sich mit einer solchen Vakzine erfolgreich bekämpfen. Toxizitäten haben die Forscher nicht beobachtet. Die sind ja eigentlich auch nicht zu erwarten, weil die Mutationen nur im Tumor, nicht dagegen in gesundem Gewebe vorkommen.

Kleine Studie mit 15 Melanompatienten

Die Vorstellung, dass ein Erfolg auch bei Patienten mit Krebs zu erwarten ist, hat die Wissenschaftler und Ärzte um Sahin und das Start-up-Unternehmen BioNTech der Universität Mainz bereits dazu ermutigt, das Impfprinzip gegen Krebs etwa in einer kleinen Studie mit 15 Melanompatienten zu überprüfen, von denen inzwischen sechs Patienten mit ihrer jeweils individuellen Vakzine behandelt worden sind.

Ergebnisse gibt es allerdings noch nicht. Doch schon steht eine weitere Studie auf dem Plan, die TNBC-MERIT-Studie (Mutanome Engineered RNA Immuno-Therapy), in der die Impfstrategie bei Frauen mit triple-negativem Brustkrebs (TNBC: triple-negative breast cancer) geprüft wird. In den kommenden Wochen wird die Genehmigung der Studie erwartet.

Wie bei anderen Immuntherapien etwa mit genetisch veränderten patienteneigenen T-Zellen nutzt die individualisierte Vorgehensweise das Potenzial des Immunsystems im Kampf gegen Tumoren.

Nicht alle, aber immerhin ein Fünftel aller Mutationen eines Tumors können prinzipiell eine Immunantwort auslösen.

Spontan gelingt das nur einem Bruchteil, nämlich 0,5 Prozent. Durch Impfung mit der RNA, die den Bauplan eines mutierten Tumorpeptids enthält, werden vor allem Lymphozyten vom T-Helfertyp gegen den Tumor aktiviert.

Indem mit mehreren unterschiedlichen RNA-Molekülen gleichzeitig geimpft wird, erhoffen sich die Wissenschaftler, einen Tumor quasi von mehreren Seiten gleichzeitig angreifen zu können.

Impfung wird der Standardtherapie zugefügt

So hoffnungsvoll das neue Konzept viele auch stimmen mag, geht im Anfangsstadium derzeit nichts ohne die bisher etablierte Standardtherapie, die bei den jeweiligen Tumoren angesagt ist. Die Impfung wird sozusagen draufgesetzt.

Sie erfolgt zunächst über acht Wochen einmal wöchentlich. Soll die Impfung danach fortgeführt werden, geschieht dies alle drei Monate, bei stabilen Patienten bis zu einem Jahr. Geprüft wird, ob nicht nur die intranodale, sondern auch die intravenöse Verabreichung der Vakzine effektiv ist.

Mit der Mutanom-basierten Impfstrategie erhalten Immuntherapeuten eine weitere Waffe im Kampf gegen Krebs. Der Trend ist schon lange klar: weg vom Schrotschusskonzept der Chemotherapie, hin zur individualisierten Therapie.

Das körpereigene Immunsystem weiß am besten, wie es mit Tumoren fertig wird. Ihm muss nur ein wenig auf die Sprünge geholfen werden. Mit der RNA-Impfung scheinen die Wissenschaftler auf dem besten Weg dahin zu sein.

(Ärzte-Zeitung, 7.7.15, Peter Leiner)

 

 

Arzneimittel

Viele Krebsmittel vor der Zulassung

Die Pharmabranche will im neuen Jahr zahlreiche neue Medikamente herausbringen. Vor allem eine große Anzahl von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Krebs stehen vor der Markteinführung.

Beim Thema Innovationen kann sich der Pharmastandort Deutschland derzeit sehen lassen: 49 Medikamente mit neuem Wirkstoff sind 2014 hier auf den Markt gekommen, und für das neue Jahr stehen schon weitere zahlreiche Neuentwicklungen in den Startlöchern.

Allein 20 Medikamente sind laut der aktuellen Statistik des Verbands der forschenden Pharmaunternehmen bereits von der Europäischen Arzneimittelbehörde zugelassen, aber noch nicht auf dem deutschen Markt eingeführt. 15 weitere haben eine Zulassungsempfehlung, und fast drei Dutzend Medikamente befinden sich noch im Zulassungsprozess. Auch wenn erfahrungsgemäß nicht jedes Mittel, das sich im Prüfverfahren befindet, auch tatsächlich zugelassen wird und auf den Markt kommt, so zeigt sich dennoch, dass der Innovationsprozess in der Branche deutlich an Fahrt gewonnen hat.

Durchbruch bei Krebstherapien

Dank der großen Fortschritte bei der Entschlüsselung des Genoms in den vergangenen Jahren gibt es viele neue Krebstherapien. Der Verband der Arzneimittelhersteller rechnet damit, dass 2015 eine zweistellige Zahl neuer Krebsmedikamente die Zulassung erhalten wird, darunter mehrere gegen Schwarzen Hautkrebs sowie Lungen-, Magen- und Eierstockkrebs sowie Leukämien.

Mehrere dieser Medikamente machen sich dabei die Wirkung von Immunzellen zunutze. Ein Hautkrebs-Mittel der US-Biotechfirma Amgen beispielsweise nutzt Viren für den Angriff auf den Tumor: Zunächst bringt das Mittel den Tumor zum Platzen, in einem zweiten Schritt spüren die weißen Blutkörperchen die Krebszellen, die sich im Körper ausgebreitet haben, auf und bekämpfen sie. Erhält der Amgen-Wirkstoff namens Talimogen laherparepvec (T-VEC) die Zulassung, wäre das die erste Therapie in der neuen Arzneimittelklasse der onkolytischen Immuntherapien.

Für Patienten mit stark erhöhtem Cholesterinspiegel und einem entsprechend hohen Infarkt- und Schlaganfallrisiko wird in Zukunft eine neue Klasse an Cholesterinsenkern auf den Markt kommen. Hier sind unter anderem die Firmen Sanofi und Regeneron, aber auch Amgen sowie Pfizer aktiv.

(Handelsblatt, 30.12.2014, Maike Telgheder)

  

 

Zulassungsempfehlungen: Impfung, Übelkeit und Krebs

Schon bald könnte es zwei neue Medikamente für die Behandlung von Krebspatienten geben. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA hat sich für die Zulassung des Kinase-Hemmers Lenvatinib (Lenvima®) bei Erwachsenen mit progressivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, differenzierten Schilddrüsenkrebs ausgesprochen, wenn die Erkrankung trotz Behandlung mit radioaktivem Iod fortschreitet. Der Antrag für das Orphan Drug wurde in einem beschleunigten Verfahren bearbeitet, da der Wirkstoff eine deutliche Verbesserung der Therapiemöglichkeiten für diese häufigste Form von Schilddrüsenkarzinomen wäre, so die EMA.

Gegen Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen könnte ein neuer Arzneistoff auf den Markt kommen: Netupitant ist wie Aprepitant ein Neurokinin-1-Antagonist, der als Kombinationsmittel (Akynzeo®) mit dem 5-HT3-Rezeptorantagonisten Palonosetron verabreicht wird. Netupitant soll sowohl akute als auch verzögerte Nausea und Emesis verhindern.

Nach den USA gibt es auch in der EU grünes Licht für eine Zulassung für Gardasil® 9, den HPV-Impfstoff in der nonavalenten Variante. Neben den bereits im regulären Gardasil enthaltenen Subtypen 6, 11, 16 und 18 soll die neue Variante auch gegen humane Papillomaviren vom Typ 31, 33, 45, 52 und 58 schützen. Die fünf zusätzlichen Virusstämme sind für schätzungsweise 20 Prozent der Zervixkarzinome verantwortlich. Mit dem breiteren Schutz sollen sich 90 Prozent aller Karzinome des Gebärmutterhalses (Zervix), der Scheide (Vagina), der äußeren Geschlechtsteile der Frau (Vulva) sowie des Analbereichs verhindern lassen.

Eine Zulassungserweiterung wird es höchst wahrscheinlich für das Grippemittel Oseltamivir (Tamiflu®) geben: Der CHMP empfahl, den Neuraminidase-Hemmer auch bei Kleinkindern unter einem Jahr freizugeben.

(Pharmazeutische Zeitung online, 30.3.15, dh)

 

 

Krebs: Zulassungsempfehlungen für drei Immuntherapien

Drei Immuntherapien zur Behandlung unterschiedlicher Krebsarten haben vom Ausschuss für Humanarzneimittel der europäischen Arzneimittelagentur EMA eine Zulassungsempfehlung erhalten. Der Antikörper Pembrolizumab (Keytruda® von MSD) könnte damit zur Behandlung beim fortgeschrittenen metastasierten oder nicht-resezierbaren Melanom auf den Markt gelangen. Sein Angriffspunkt ist der Programmed-Death-(PD)-1-Rezeptor auf T-Zellen. Der Wirkstoff versetzt das körpereigene Immunsystem in die Lage, wieder verstärkt selbst gegen den Krebs zu kämpfen, indem er einen Signalweg blockiert, der das Immunsystem sonst ausbremst.

Auch die zweite zur Zulassung vorgeschlagene Immuntherapie, Nivolumab (Opdivo® von Bristol-Myers-Squibb), ist ein PD-1-Antagonist. Nachdem vor Kurzem bereits eine Zulassungsempfehlung zur Behandlung von Patienten mit malignem Melanom von dem EMA-Ausschuss ausgesprochen wurde, folgte nun eine zweite Indikation: das fortgeschrittene squamöse nicht-kleinzellige Lungenkarzinom.

Last but not least soll Dinutiximab (Unituxin® von United Therapeutics) laut dem EMA-Ausschuss zukünftig zur Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastomen zum Einsatz kommen. Diese seltene Krebsart bildet sich aus unreifen Nervenzellen und tritt vor allem bei jungen Kindern auf. Der monoklonale Antikörper Unituxin erkennt und bindet ein bestimmtes Antigen (GD2), das in großen Mengen auf der Oberfläche der Krebszellen vorhanden ist. Durch das Anheften an GD2 werden die Zellen als Ziel für das körpereigene Immunsystem gekennzeichnet, das die Krebszellen dann attackiert. Unituxin soll mit dem Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF), Interleukin-2 und Isotretinoin kombiniert werden.

(Pharmazeutische Zeitung, 22.5.15, ss)

 

 

 

Krebsmedikamente

Blincyto: Adapter für Apoptose

Berlin - Blincyto (Blinatumomab) hat in den USA die Zulassung zur Behandlung von akuter lymphatischer Leukämie (ALL) erhalten. 2008 hatten deutsche Wissenschaftler den gentechnisch hergestellten Antikörper entwickelt. Er bringt das körpereigene Immunsystem dazu, den Krebs zu bekämpfen. Bei der Europäischen Arzneimitelbehörde (EMA) wurde der Kandidat zur Zulassung eingereicht.

Angewendet wird Blincyto bei Patienten mit ALL, die auf herkömmliche Chemotherapie nicht ansprechen oder einen Rückfall erleiden. Der Antikörper dockt an die Krebszelle an und bindet an die T-Zellen. Mit Hilfe dieses „Adapters“ werden die Abwehrzellen aktiviert, sie erkennen die schädlichen Zellen und können sie zerstören. Über die Synapse werden demnach zytotoxische Proteine von der T-Zelle in die Tumorzelle geleitet, die dort die Apoptose, den programmierten Zelltod, auslösen.

Der Wirkstoff sei das erste regulär verfügbare Medikament, dass gezielt und aktiv T-Zellen des Immunsystems zur Krebsbehandlung nutze, schreiben die Forscher des Universitätsklinikums Würzburg. Bei Krebs hätten die Killer-Zellen die Fähigkeit verloren, den Tumor zu erkennen.

In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit bei ALL und bei Non-Hodgkin-Lymphomen nachgewiesen. Bei den Patienten war den Wissenschaftlern zufolge zumindest ein partieller, häufig auch ein kompletter Rückgang der Tumorzellen zu beobachten.

Der Antikörper müsse aber in laufenden und zukünftigen Studien optimiert werden. Außerdem müsse noch herausgefunden werden, welches der richtige Einsatzzeitpunkt und die beste Dosierung seien. Auch Möglichkeiten der Kombination mit anderen Therapien sollten erforscht werden.

Darüber hinaus werde momentan in klinischen Studien geprüft, ob das neue therapeutische Wirkprinzip auch bei anderen Tumorerkrankungen hilfreich sei.

Die Münchener Biotechfirma Micromet hatte den Wirkstoff zusammen mit den Universitätskliniken München, Würzburg, Essen, Ulm und Mainz entwickelt und erprobt. 2012 wurde das Unternehmen für 1,2 Milliarden US-Dollar von Amgen übernommen.

(Apotheke ad hoc online, 02.01.2015)

 

 

Wiener Biotech-Unternehmen testet Krebs-Therapie

Das Wiener Biotech-Unternehmen Apeiron testet in den USA eine Krebstherapie auf der Basis stimulierter, körpereigener Immunzellen. Das gab das Unternehmen am Donnerstag bekannt. Einer der Gründer von Apeiron ist Josef Penninger, auch Chef des Instituts für Molekulare Biotechnologie (IMBA) der Akademie der Wissenschaften in Wien.

Wiener Biotech-Unternehmen testet Krebs-Therapie

Der erste Patient sei im Rahmen der angelaufenen Phase-I-Studie mit der Zelltherapie APN401 behandelt worden. Die Studie am Wake Forest Baptist Medical Center (WFBMC) im US-Bundesstaat North Carolina wird von dem Internisten Pierre Triozzi geleitet. Sie soll die Sicherheit, Verträglichkeit und optimale Dosis von vom Patienten stammenden, peripheren Immunzellen, bei denen das Cbl-b Gen "abgeschaltet", also temporär inaktiviert wird, prüfen. "Dieser völlig neuartige Ansatz soll durch eine 'Checkpoint Blockade' die Fähigkeit des Immunsystems unterstützen, Krebs zu bekämpfen", hieß es in einer Aussendung.

"Es gibt Faktoren in Immunzellen, die deren Fähigkeit, Krebszellen zu zerstören, behindern. Mithilfe von intrazellulär wirkenden Substanzen (siRNA) erreichen wir eine sogenannte 'Checkpoint Blockade' in Immunzellen von Patienten. Die Immunzellen werden aus dem Patientenblut gewonnen und nach Inaktivierung des Cbl-b Gens wieder verabreicht. Diese Behandlung der Zellen hilft ihnen dabei, Krebszellen effizienter zu erkennen und zu zerstören", erklärte Triozzi.

Apeiron-Geschäftsführer Hans Loibner, seit vielen Jahren in der österreichischen Biotech-Szene tätig, betonte, dass man damit die Fähigkeit beweise, "spektakuläre Grundlagenwissenschaft in Richtung einer praxisnahen Anwendung zu übersetzen." Verwendet werden könnte das Behandlungsprinzip beispielsweise bei Melanom- oder Pankreaskarzinom-Erkrankungen. Phase-I-Studien sind allerdings nicht geeignet, eine Wirksamkeit zu beweisen.

2010 ist der britische Pharmakonzern GlaxoSmithKline (GSK) bei dem von Penninger mitbegründeten Biotech-Unternehmen Apeiron eingestiegen. Dies erfolgte, um gentechnisch hergestelltes humanes Angiotensin-2-Enzym als Arzneimittel gegen akutes Lungenversagen als Medikament zu entwickeln.

(Salzburger Nachrichten, 26.2.15, APA)

 

 

Immuntherapie gegen Krebs: Botenstoff lässt Adern schrumpfen

Die Immuntherapie mit T-Zellen weckt bei an Krebs Erkrankten große Hoffnungen. Beim Blutkrebs gibt es erste Erfolge, doch solide Tumoren stellen Forschende vor große Probleme. Eine wichtige Rolle bei der Therapie hat der Botenstoff Interferon-Gamma, den die T-Zellen abgeben. Er schneidet dem Krebs die Blutversorgung ab, wie eine Studie im Fachjournal Nature zeigt.

Das Immunsystem ist die mächtigste Waffe des Körpers gegen Krankheiten. Wie wäre es, wenn man sie gegen den Krebs einsetzen könnte? Forscherinnen und Forscher versuchen das seit langem und nutzen dafür etwa T-Zellen, einen speziellen Typ von Immunzellen. Wie ein mobiles Einsatzkommando patrouillieren sie nach einem Training durch den Körper, erkennen Krebszellen und töten sie ab. In ersten klinischen Versuchen ist diese Strategie bereits relativ erfolgreich – jedoch meist nur gegen Krebserkrankungen ohne Geschwulste, etwa Blutkrebs.

Bei Blutkrebs erfolgreich, bei soliden Tumoren weniger

Große, solide Tumoren stellen T-Zellen dagegen mitunter vor große Probleme. Anders als im Blut schwimmende Krebszellen können sie kompakte Geschwulste schlecht angreifen. Der Tumor schwächt die Angreifer mit hemmenden Signalen.

Die Wissenschaftler um Dr. Thomas Kammertöns, Prof. Thomas Blankenstein, Prof. Hans Schreiber und Christian Friese suchen nun zusammen mit ihrem Forschungsteam an der Charité – Universitätsmedizin Berlin, dem Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC), dem Berlin Institute of Health (BIH) und der Einstein-Stiftung nach Auswegen.

Sie untersuchten in einer Studie im Fachjournal Nature, wie die Botenstoffe von T-Zellen die direkte Umgebung des Tumors beeinflussen. Dazu zählen etwa das Bindegewebe oder die Adern, die den Tumor versorgen.

T-Zellen geben neben dem Tumor-Nekrose-Faktor das Molekül Interferon-Gamma (IFN-Gamma) ab, über dessen genaue Wirkungsweise bisher wenig bekannt war. „Wir wussten, dass IFN-Gamma maßgeblich über die Tumormikroumgebung gegen den Krebs wirkt,“ sagt Kammertöns. „Wir wollten nun herausfinden, welche Zellen genau das Ziel der Botenmoleküle sind.“

Blutgefäße ziehen sich zurück

Die Forscherinnen und Forscher züchteten genetisch veränderte Mäuse, die die Krebserkrankung nachbildeten. Darunter waren Tiere, bei denen nur die Zellen der Blutgefäße für das Botenmolekül empfänglich waren.

In diesen Mäusen drängte das IFN-Gamma die Adern aus den Tumoren zurück. Die Versorgung mit Sauerstoff und Nahrung brach zusammen und die Geschwüre starben ab. Diesen Prozess konnte das Forschungsteam mikroskopisch an lebenden Mäusen detailliert beobachten. Doch nur die Zellen der Blutgefäße reagierten auf den Botenstoff. Als die Forscher den Wirkstoff gezielt auf andere Zelltypen richteten, wuchsen die Tumoren unverändert weiter.

Diese Befunde erklären die bereits bekannte Kraft des Moleküls. „IFN-Gamma ist eine der wichtigsten Waffen, die den T-Zellen zur Verfügung stehen“, sagt Thomas Kammertöns.

Studienleiter Thomas Blankenstein sagt: „Zusammen mit dem Tumor-Nekrose-Faktor bildet IFN-Gamma ein starkes Team. TNF bringt die Tumorgefäße zum Platzen und öffnet dadurch das Gewebe. IFN-Gamma schneidet die Blutversorgung ab und hält den Tumor längerfristig in Schach.“

Die Therapie optimieren

Die Forscher gewannen so Anhaltspunkte für eine verbesserte T-Zell-Therapie gegen solide Krebstumoren. Thomas Blankenstein kommentiert: „Wir wollen genau verstehen, wie T-Zellen Tumoren angreifen. Die Zerstörung der Infrastruktur eines Tumors ist vermutlich wirkungsvoller als das Abtöten jeder einzelnen Krebszelle.“
„Unsere Erkenntnisse haben eine Bedeutung über die Tumortherapie hinaus“, sagt Thomas Kammertöns. „Interessanterweise ähnelt der Mechanismus, wie IFN-Gamma solide Tumoren eliminiert, der physiologischen Rückbildung von Gefäßen während der Entwicklung. Er stört die schnelle Wundheilung. Möglicherweise beeinflusst IFN-Gamma auch die Bildung von neuen Adern nach Schlaganfällen oder Herzinfarkten. Daher würden wir gern herausfinden, welche molekularen Abläufe dahinterstecken.“

Thomas Kammertoens et al. (2017): „Tumour ischaemia by interferon-γ resembles physiological blood vessel regression.“ Nature. doi:10.1038/nature22311 (Manuskript auf Anfrage erhältlich)

(Informationsdienst Wissenschaft, 26.4.17, Vera Glaßer )

 

 

Immuntherapie mit Checkpointblockade bei fortgeschrittenen Tumoren:

Sicher und wirksam

Eine Zusammenfassung von Daten mehrerer klinischer Studien zeigt, dass die PD-1-Hemmung durch Nivolumab bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen zu guten Ansprechraten führt und oft besser vertragen wird als Chemotherapie.

Eine neuartige Immuntherapie mit sogenannten Checkpointblockern sorgt seit geraumer Zeit in der Krebstherapie für Furore – bei einigen Krebsarten wie malignen Melanomen oder Lungenkrebs lassen sich damit fortgeschrittene Tumoren aufhalten, wodurch sich die Lebenszeit für die Patienten teilweise erheblich verlängert. Nun werteten Forscher zusammenfassend die Daten aus 27 klinischen Studien zu dem PD-1-Checkpointblocker Nivolumab aus, um zu erfahren, wie sicher diese Behandlung für die Patienten ist. Die Ergebnisse der Metaanalyse erschienen kürzlich in der Fachzeitschrift International Journal of Cancer.

Checkpoint-PD-1-Blocker wie Nivolumab verstärken die körpereigene Immunabwehr durch die T-Zellen gegen das Tumorgewebe, indem sie mit dem Checkpoint PD-1 eine entscheidende Schaltzentrale blockieren und dadurch hemmende Signale auf die T-Zellen unterbinden. Welche Auswirkungen das generell auf die Immunabwehr hat, war vor der Einführung der Checkpointblocker allerdings unklar.  So wurden u.a. ungezügelte Immunreaktionen befürchtet, die in zahlreichen Organen zu Schäden führen könnten.

Die Analyse über 27 Studien erbrachte jedoch eine insgesamt gute Verträglichkeit von Nivolumab. Die häufigsten Nebenwirkungen waren chronische Erschöpfung (Fatigue), die bei einem Viertel der Patienten auftrat, Hautrötungen (Rash) bei 13 Prozent, Juckreiz, Durchfall und Übelkeit bei jeweils zwölf Prozent und Kraftlosigkeit bei zehn Prozent. Unter den schweren Nebenwirkungen (Grad 3 und mehr) waren eine Verminderung der Phosphatkonzentration im Blut (Hypophosphatämie) und ein Mangel an Lymphozyten (Lymphopenie) bei jeweils zwei Prozent am häufigsten. Die Rate an Todesfällen infolge der Therapie mit Nivolumab betrug 0,25 Prozent.

Verglichen mit herkömmlichen Chemotherapien konnten mit Nivolumab dreimal bessere Ansprechraten erzielt werden. Das sechsmonatige Überleben, ohne dass die Krankheit weiter voranschritt, verbesserte sich mehr als zweifach gegenüber Chemotherapie, das Ein-Jahres-Gesamtüberleben ebenfalls nahezu um das Zweifache.

Nach Einschätzung der Studienautoren habe sich der PD-1-Checkpointblocker Nivolumab somit über zahlreiche klinische Studien hinweg als verträglich und wirksam erwiesen. Die alleinige Therapie mit Nivolumab führe zu besseren Ansprechraten als die Chemotherapie bei gleichzeitig geringerem Risiko für Nebenwirkungen.

Quelle: Tie, Y. et al.: Safety and efficacy of nivolumab in the treatment of cancers: A meta-analysis of 27 prospective clinical trials. International Journal of Cancer, Onlinevorabveröffentlichung am 16. November 2016, DOI: 10.1002/ijc.30501

(Onko-Internetportal der DKG, 13.12.16)

 

 

Immuntherapie

Die Schattenseiten der neuen Krebsmedizin

„Checkpoint-Hemmer“ sind fantastische Krebsmedikamente. Doch sie haben ihren Preis. Je öfter die Immuntherapien zum Zuge kommen, desto öfter findet man auch Nebenwirkungen.

Krebs allein vom körpereigenen Immunsystem beseitigen zu lassen, ohne den Tumor zu behandeln, gehört zu den großen Visionen der Medizin. Die Checkpoint-Hemmung greift genau diese Vision auf. Sie entfesselt das Immunsystem und hetzt eine spezielle Klasse von Immunzellen auf den Tumor, die sogenannten T-Lymphozyten oder T-Zellen. Eine solche Therapie wirkt zwar nicht bei jedem Patienten, aber wenn sie wirkt, sind die Aussichten auf ein langfristiges Zurückdrängen des Tumors groß, selbst bei denjenigen, denen die Ärzte nur noch eine kurze Lebenserwartung bescheinigt haben. Viele Experten sind davon überzeugt, dass die Checkpoint-Hemmung bald zur vierten Säule der Krebsmedizin werden wird, neben Chirurgie, Chemotherapie und Bestrahlung.

Je mehr Patienten mit dieser neuen Therapie behandelt werden, desto deutlicher treten allerdings auch die Schattenseiten zutage. Die Entfesselung des Immunsystems hat ganz offensichtlich ihren Preis. Die körpereigene Abwehr richtet sich nicht nur gegen den Tumor, sondern auch gegen die gesunden Gewebe, Organe und Drüsen des Körpers. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Fieber, Hautausschläge, Juckreiz, Entzündungen des Darms, der Leber, der Niere, der Lunge, der Hirnanhangdrüse, der Schilddrüse und der Nebennieren.

Mit weiteren Nebenwirkungen ist zu rechnen

Die meisten Nebenwirkungen gelten angesichts der Schwere der Krebserkrankungen als vertretbar, aber es sind auch dramatische Autoimmunreaktionen bekannt geworden. Eine amerikanische Forschergruppe berichtete erst kürzlich im „New England Journal of Medicine“ von zwei Fällen einer tödlich verlaufenden Herzerkrankung, einer sogenannten Myokarditis.

Die Herzen waren von den entfesselten T-Zellen regelrecht abgestoßen worden - geradeso, als seien sie Spenderorgane gewesen. Es sind auch einige Fälle von plötzlich auftretendem Typ-1-Diabetes registriert worden, bei denen die entfesselten T-Zellen die Insulin produzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse zerstört haben („Diabetes Care“). Weil die Checkpoint-Hemmung ein neues Therapieprinzip ist, muss mit der Entdeckung weiterer seltener Nebenwirkungen gerechnet werden.

Blutbildungsstörungen als mögliche Nebenwirkung

Das Paul-Ehrlich-Institut in Langen bei Frankfurt und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Bonn haben unlängst in dem gemeinsam herausgegebenen Bulletin zur Arzneimittelsicherheit die in Deutschland gemeldeten Verdachtsfälle von Nebenwirkungen veröffentlicht. Beim Paul-Ehrlich-Institut sind bis Oktober vergangenen Jahres 956 Einzelfallberichte zur Checkpoint-Hemmung eingegangen. Sie decken sich im Wesentlichen mit den bereits bekannten Nebenwirkungen.

Dem Institut in Langen sind auch neun Fälle von Myokarditis gemeldet worden. Vier endeten tödlich. Unter den deutschen Spontanmeldungen waren zudem zehn Meldungen über eine starke Verminderung aller Blutzellen oder nur der Granulozyten. Diese Symptome sind bisher noch nicht mit einer Checkpoint-Hemmung in Verbindung gebracht worden. Sie könnten bislang unbekannte Nebenwirkungen sein. Allerdings räumen die Behörden ein, dass auch andere Ursachen für diese Blutbildungsstörungen möglich sind.

Viele individuelle Heilversuche

In Deutschland sind bislang drei Checkpoint-Hemmer gegen vier Krebserkrankungen zugelassen worden. Die Zulassung erstreckt sich nur auf die fortgeschrittenen Stadien dieser Krebserkrankungen. Behandelt werden schwarzer Hautkrebs, kleinzellige Bronchialkarzinome, Nierenzellkarzinome und Hodgkin-Lymphome. Weil die Therapie bei vielen Patienten recht gut wirkt, werden auch immer mehr Krebspatienten außerhalb der genannten Zulassungen im Rahmen individueller Heilversuche behandelt. Ein Teil der ans Paul-Ehrlich-Institut gemeldeten Verdachtsfälle bezieht sich auf diesen sogenannten Off-Label-Gebrauch.

Die in Deutschland zugelassenen Checkpoint-Hemmer fallen in zwei Kategorien. Ipilimumab ist ein CTLA-4 Hemmer, Nivolumab und Pembrolizumab sind jeweils PD-1-Hemmer. Doch was ist der Unterschied zwischen diesen beiden Kategorien? T-Lymphozyten stürzen sich nicht Hals über Kopf in eine Immunreaktion. Wenn sie ein fremdes Antigen erkennen, lassen sie sich die Notwendigkeit, darauf zu reagieren, von einem zweiten Signal bestätigen. Über ein drittes Signal drosseln sie den Prozess wieder, damit jede Immunreaktion ein Ende hat.

Immunzellen attackieren den Tumor

Das Protein, das die Aktivität der T-Zellen wieder reduziert, heißt CTLA-4. Ipilimumab ist ein therapeutischer Antikörper gegen CTLA-4. Er verhindert, dass die Immunreaktion wieder abgebremst wird. Die Immunzellen bleiben länger im Rennen und attackieren den Tumor. Mit den Proteinen PD-1 und PDL-1 schützen sich die Zellen des Körpers vor Kollateralschäden.

Wenn diese beiden Proteine aufeinandertreffen, treten die T-Zellen ebenfalls auf die Bremse. Krebszellen nutzen dieses Prinzip für ihre Immuntoleranz. Sie entgehen dem Angriff des Immunsystems, indem sie PDL-1 auf ihrer Oberfläche anreichern, das dann von dem PD-1 auf den T-Lymphozyten erkannt wird. Dadurch wird das Immunsystem ausgebremst. Die therapeutischen Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab verhindern dies, indem sie an PD-1 binden.

Kombinationen sind gefährlicher, wirken aber auch besser

Weil die zugelassenen Checkpoint-Hemmer unterschiedliche Wirkmechanismen haben, können sie einzeln oder in Kombination verabreicht werden. Die Kombination wirkt besser als die Einzeltherapie, hat aber auch mehr Nebenwirkungen. In einer Phase-3-Studie mit 945 noch nicht behandelten Melanom-Patienten entwickelten 55 Prozent der Teilnehmer mit der Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab schwere bis lebensbedrohliche Nebenwirkungen, 36 Prozent der Patienten mussten die Kombinationstherapie deswegen abbrechen.

Mit Nivolumab entwickelten 16 Prozent der Behandelten schwere bis lebensbedrohliche Nebenwirkungen, mit Ipilimumab 27 Prozent, berichtet eine internationale Forschergruppe im „New England Journal of Medicine“. Auch das Risiko für lebensbedrohliche Herzerkrankungen ist mit der Kombination größer als mit den Einzelwirkstoffen.

Auch kleine Symptome ernst nehmen

Douglas Johnson vom Vanderbilt-Ingram Cancer Center in Nashville und seine Kollegen haben ermittelt, dass bei einer Kombinationsbehandlung einer von 370 Patienten mit einer Myokarditis rechnen muss, bei der Behandlung mit Nivolumab allein einer von 1666 Patienten („New England Journal of Medicine“)

Bemerkenswert ist auch, dass die Autoimmunreaktionen rasch oder erst nach Wochen und Monaten auftreten können. Auffällig ist zudem, dass einige Reaktionen zunächst harmlos wirken, dann aber schnell eskalieren. Viele Ärzte fordern daher, Patienten bei einer Checkpoint-Hemmung engmaschiger als bei anderen Krebstherapien zu überwachen und selbst vermeintliche Bagatellsymptome ernst zu nehmen. Die Ärzte werden erst in ein paar Jahren sicher wissen, wie das ganze Spektrum der Nebenwirkungen bei der Checkpoint-Hemmung tatsächlich aussieht.

(F.A.Z., 22.1.17, Hildegard Kaulen)

 

 

Erste Krebs-Immuntherapie auf dem Markt

Eine neue Arnzei zum behandeln von fortgeschrittenem Blasenkrebs kann nun vom Schweizer Roche-Konzern vertrieben werden. Später will Roche auch andere Krebsarten behandeln.

Der Schweizer Roche-Konzern kann seine erste Krebs-Immuntherapie früher als erwartet auf den Markt bringen. Die US-Arzneimittelbehörde FDA gab in der Nacht auf Donnerstag grünes Licht für das Medikament Tecentriq. Die Arznei darf zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Blasenkrebs bei Patienten eingesetzt werden, bei denen eine Chemotherapie nicht gewirkt hat. Die Zulassung gilt vorläufig und erfolgte nach einer beschleunigten Begutachtung durch die Behörde.

Für die häufigste Form des Blasenkarzinoms gibt es seit mehr als 30 Jahren keine neue Therapie.

Roche will mit Tecentriq auch andere Krebsarten behandeln. Bei Lungenkrebs etwa stuft die FDA das auch unter dem Namen Atezolizumab bekannte Medikament wie schon bei Blasenkrebs als Therapiedurchbruch (Breakthrough Therapy) ein. Diesen Status erhalten Arzneien, denen die Behörde das Potenzial für einen erheblichen Behandlungsfortschritt zubilligt und die daher möglichst rasch zu den Patienten gelangen sollen. Analysten trauen Tecentriq Reuters-Daten zufolge im Jahr 2020 einen Umsatz von 2,8 Milliarden Dollar zu.

Die Arznei soll das Protein PD-L1 blockieren, das der Tumor nutzt, um einen Angriff der T-Zellen des Immunsystems zu verhindern. Der Ansatz, das körpereigene Abwehrsystem so zu aktivieren, dass es Krebszellen erkennen und zerstören kann, gilt als Durchbruch in der Onkologie. Auf diesem Feld kämpfen mehrere Konzerne um die Vorherrschaft. Die Nase vorne haben auf dem Milliardenmarkt die US-Pharmariesen Bristol-Myers Squibb und Merck. Roche hat in dem Bereich neun Wirkstoffe in der klinischen Entwicklung.

Insgesamt forscht der Konzern aus Basel an 20 immuntherapeutischen Wirkstoffen.

An der Börse zeigten sich die Anleger skeptisch. Die Genussscheine verloren ein Prozent und damit etwas stärker als die europäischen Gesundheitswerte. Roche bringe als dritter Konzern sein erste Krebs-Immuntherapie mit fast zwei Jahren Verspätung auf den Markt, erklärte Michael Nawrath, Analyst bei der Zürcher Kantonalbank.

(FR, 19.5.16, ZKB/rtr)

 

 

Mit Immuntherapie gegen Karzinome

Die Immuntherapie bewährt sich bei verschiedenen Krebserkrankungen – neue Studienergebnisse wurden in Singapur vorgestellt Die moderne Krebs-Immuntherapie etabliert sich auch bei den häufigsten Karzinomerkrankungen. Ein Großteil der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung könnte davon deutlich profitieren. Das hat eine Studie gezeigt, die am ESMO-Asien-Kongress in Singapur vorgestellt worden ist. Die Immuntherapeutika für Krebsleiden sollen das körpereigene Abwehrsystem wieder in die Lage versetzen, die bösartigen Zellen zu entdecken und zu attackieren. Dabei werden vor allem mit monoklonalen Antikörpern die von den Tumorzellen ausgehenden Bremssignale über die Oberflächenmerkmale PD-1 und PD-L1 ausgeschaltet. Beim ersten Asien-Kongress der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) zeigte sich jetzt, dass diese Therapie gerade dabei ist, auch bei den häufigsten Krebserkrankungen anzukommen – zum Beispiel beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom. Vergleich zu etablierter Therapie In der sogenannten Keynote-010-Studie wurde erstmals bei insgesamt fast 900 Patienten mit einem Wirkungsverlust von bereits zwei oder noch mehr medikamentösen Therapien untersucht, ob eine nachfolgende Behandlung mit dem PD-1-Antikörper Pembrolizumab einen Vorteil im Vergleich zu dem in einer solchen Situation sonst häufig verwendeten alten Chemotherapeutikum Docetaxel (ein "Taxan") bringt. Die Ergebnisse aus der internationalen Studie sprechen für die breite Anwendung des Immuntherapeutikums: Unter der Behandlung mit dem Taxan betrug die durchschnittliche Überlebenszeit der Patienten mit fortgeschrittener und nur noch schlecht behandelbarer Erkrankung im Durchschnitt 8,2 Monate, je nach Pembrolizumab-Dosis lag sie hingegen bei 14,9 bis 17,3 Monate. Eine positive Wirkung trat bei faktisch allen Patienten auf, bei denen molekularbiologisch – wenn auch nur gering – per Laboruntersuchung gezeigt werden konnte, dass die Tumorzellen auf eine solche Therapie ansprechen könnten. Fokussiert auf Mutationen Auch auf einem bereits in der Onkologie vor einigen Jahren etablierten Gebiet – bei der zielgerichteten Krebstherapie – gibt es Fortschritte: Zwölf bis 15 Prozent der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom in Österreich und rund 50 Prozent im Fernen Osten weisen Tumore auf, welche Mutationen im Rezeptor für den Wachstumsfaktor EGF haben. Vor Jahren wurde mit Gefitinib eines der ersten Medikamente entwickelt, das diesen Signalweg hemmt. Jetzt gibt es mit Substanzen wie Afatinib neuere Arzneimittel mit diesem Wirkmechanismus. In einer südkoreanischen Studie wurde die Wirkung von Gefitinib und Afatinib bei 319 Patienten verglichen. Dabei zeigte sich eine Steigerung des Anteils der Patienten, die nach 18 Monaten noch lebten, von 15 auf 27 Prozent, nach 24 Monaten von acht auf 18 Prozent. Beides war statistisch signifikant. Diese Studienergebnisse könnten speziell im Fernen Osten von großer Bedeutung sein, weil dort viel mehr Menschen mit einem Lungenkarzinom EGF-Rezeptor-Mutationen als im Westen aufweisen.

(Der Standard/Wien, 21.12.2015, APA)

 

 

 

Personalisierte Immuntherapie gegen Krebs

Trainingslager für die Abwehr

Neue Immuntherapien gegen Krebs wecken große Hoffnungen. Doch bisher helfen sie längst nicht jedem Patienten. Berliner Forscher wollen nun eine personalisierte Variante der T-Zell-Therapie erproben.

Dieses wandelfähige Biest. Dieses kriminelle Element, das sich des Körpers bemächtigt, die Abwehr austrickst und wächst und wächst und wächst. Dieser Mörder, der Menschen um ihre besten Jahre bringt. Wenn Hans Schreiber über Krebs spricht, dann ist er nicht nur Forscher. Er hat seine Mutter an die Krankheit verloren sowie zwei sehr gute Freunde. Seine Miene, die sonst schnell von einem Lachen über das ganze Gesicht erfüllt wird, verfinstert sich. „Sie waren eigentlich so gesund“, sagt der Immunologe von der Universität von Chicago. „Krebs ist furchtbar.“

Die Wucherung sei so komplex, so voller veränderter Gene, dass sie beinahe ein eigenes Wesen habe. „Wir müssen diese einzigartigen Merkmale erkennen, um den Krebs zu zerstören“, sagt Schreiber. Seine Vision ist eine neue, wirklich personalisierte Immuntherapie. Zugeschnitten auf jeweils genau einen Menschen.

Die Idee hatte Schreiber vor mehr als 20 Jahren. Manche noch so kleine Mutation – und sei es ein einziger Buchstabe, der im Erbgut durch einen anderen ersetzt wird – führt mitunter dazu, dass das Immunsystem die Masse als fremd einstufen kann. Zumindest, wenn dadurch der „Personalausweis“ auf der Oberfläche der Zelle ein neues Eiweiß präsentiert. Es ist wie ein manipuliertes Foto. T-Zellen, die als Polizeistreife den Körper nach Eindringlingen absuchen, können es entlarven. Erkennt die T-Zelle das falsche Foto und ist sie in der Lage, an dieser Stelle anzudocken, zerstört sie die Tumorzelle. Das sollte man nutzen, meint Schreiber.

Die Polizeistreife der Abwehr wird vom Krebs eingelullt

Normalerweise ist dies eine Strategie des Körpers, die uns ein Leben lang selbstverständlich vor sonst verheerenden Virusinfektionen schützt. Doch bei der Entstehung eines Tumors versagt das Immunsystem ganz offensichtlich. Vielleicht saß das Foto nicht fest genug auf dem Personalausweis und die T-Zellen nahmen es daher nicht ernst. Vielleicht waren viel zu wenige spezialisierte T-Zellen in den Tumor eingewandert und wurden dort bald eingelullt. Statt anzugreifen, dümpeln sie funktionsunfähig vor sich hin. „Krebs hemmt das Immunsystem sehr“, sagt Matthias Leisegang.

Der Wissenschaftler vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) leitet seit 2014 das Berliner Labor von Hans Schreiber, das der Einstein Visiting Fellow an der Charité aufgebaut hat. Eingebunden sind sie in ein ganzes Forschungskonsortium am Berlin Institute of Health (BIH), das personalisierte T-Zell-Therapien in etwa zwei Jahren erstmals an einzelnen schwerkranken Krebspatienten erproben will. Schreiber und Leisegang erforschen die dafür nötigen Grundlagen.

Um das richtige Angriffsziel zu finden, müssen Datenberge durchforstet werden

Wer ihren Plan hört, der ahnt, warum der Schritt in die Klinik erst jetzt denkbar ist. Wenn eine Patientin mit Eierstockkrebs an der Charité operiert wird, wollen sie möglichst viele Proben aus unterschiedlichen Regionen des Tumors haben und das Erbgut dieser Krebszellen komplett entschlüsseln. Die so entstehenden Datenberge müssen zwei bioinformatische Programme bewältigen: Eines sucht nach jenen Veränderungen im Erbgut, die zu einem manipulierten Foto im Personalausweis führen. Beim Eierstockkrebs sind das im Durchschnitt 42 Foto-Varianten, die ausschließlich Krebszellen auf ihrer Oberfläche präsentieren. Ein weiteres Programm analysiert, wie fest dieses Foto angeheftet ist und somit als Warnzeichen für T-Zellen gut erkennbar ist. Kommen diese Foto-Personalausweis-Kombinationen in möglichst vielen der Proben vor, sind sie vermutlich ein gutes Angriffsziel für die T-Zellen.

Aus dem Tumor wollen die Forscher zusätzlich jene T-Zellen isolieren, die ohnehin dorthin eingewandert waren. Denn sie haben bereits die erkennungsdienstlichen Hilfsmittel (T-Zell-Rezeptoren), um die Merkmale der Krebszellen zu identifizieren. „Wir glauben, dass uns diese natürliche Selektion zu besonders effektiven T-Zell-Rezeptoren führt“, sagt Leisegang. Diese Werkzeuge werden dann ausgebaut, vermehrt und ihre Wirksamkeit in Experimenten überprüft.

Eine ganze Armee trainierter T-Zellen soll den Krebs besiegen

Kommt der Eierstockkrebs der Patientin nach etwa anderthalb Jahren zurück, soll die bestmögliche Waffe gegen ihren Tumor feststehen. Ärzte werden ihr dann Blut entnehmen und daraus frische, noch fitte T-Zellen isolieren. T-Zellen, die noch nicht durch die Täuschungsmanöver des Tumors in Mitleidenschaft gezogen wurden. Mithilfe gentechnischer Methoden verändern sie die Forscher so, dass die T-Zellen nicht mehr die eigenen erkennungsdienstlichen Werkzeuge auf ihrer Oberfläche tragen, sondern jene Rezeptoren, mit denen sie den Krebs finden und besiegen können. Die Patientin bekommt anschließend eine Infusion mit massenhaft neuen, im Labor trainierten T-Zellen. Eine ganze Armee statt einer Polizeistreife auf verlorenem Posten. Bei Mäusen hat das funktioniert. „Selbst große Tumoren sind quasi in sich zerfallen“, sagt Schreiber.

„Theoretisch sollte das bei vielen verschiedenen soliden Krebsarten funktionieren“, sagt Leisegang. Die Wahl fiel nur deshalb auf Eierstockkrebs, weil er zunächst gut behandelbar, bei einem Rückfall aber fast immer tödlich ist. Das verschafft den Forschern eine Pause, in der sie die Komponenten dieser Therapie auswählen und herstellen können. Zumal nicht nur die technischen Hürden, sondern auch die bürokratischen Anforderungen der Zulassungsbehörden hoch sind. „Wir müssen erst Vertrauen schaffen, dass es funktionieren kann“, sagt Leisegang. „In dieser Phase befinden wir uns gerade.“

Fehlgeleitete "Selbstheilungskräfte" können gefährlich werden

Die Euphorie um die Immuntherapien, deren Erfolge derzeit in Chicago bei der weltgrößten Krebskonferenz ASCO präsentiert werden, sieht er mit gemischten Gefühlen. „Das weckt bei Patienten enorme Erwartungen, die wir so noch gar nicht erfüllen können“, sagt Leisegang. Denn zum einen hat die T-Zell-Therapie bisher nur bei wenigen Krebskranken gewirkt. Damit im besten Fall am Ende die Heilung steht oder zumindest eine beherrschbare chronische Krankheit, muss noch viel geforscht werden. Die ersten T-Zell-Therapien lösten mitunter schwere Autoimmunreaktionen aus, weil nicht nur Strukturen auf den Tumorzellen, sondern auch auf normalen Gewebe erkannt und angegriffen wurden. Etwa in der Haut oder im Darm. Fehlgeleitete „Selbstheilungskräfte des Körpers“ können äußerst gefährlich sein.

„Deshalb wollen wir Angriffsziele identifizieren, die nur der Tumor trägt“, sagt Leisegang. „Das ist wirklich wichtig.“ Ganz ohne Nebenwirkungen wird es trotzdem nicht gehen. Denn wenn die im Labor trainierte T-Zell-Armee erfolgreich ist und viele Krebszellen gleichzeitig abtötet, muss der Körper mit dem entstehenden Abfall fertig werden. Das nennt sich Tumor-Lyse-Syndrom – eine Stoffwechselentgleisung. Außerdem regen die äußerst aktiven T-Zellen die Ausschüttung von Entzündungsstoffen (Zytokinen) an, es kann zu einem Zytokinsturm kommen. Beides sind für den Körper eine bedrohliche Situationen. „Man muss auf solche Komplikationen vorbereitet sein“, sagt Leisegang. „Aber sie sind beherrschbar. Für Patienten, die todkrank sind, ist das ein geringeres Übel.“

Schwere Nebenwirkungen - und trotzdem ein großer Erfolg

Das zeigt ebenfalls die Erfahrung mit den T-Zell-Therapien gegen verschiedene Formen von Blutkrebs, die aus den im Knochenmark gebildeten B-Zellen hervorgehen. Statt einem T-Zell-Rezeptor bekommen die Polizisten des Immunsystems für diese Therapieform ein anderes erkennungsdienstliches Werkzeug eingebaut: ein Antikörper-ähnliches Molekül, das ein Foto erkennt, das alle B-Zellen vorzeigen (CD19). Die so ausgerüsteten Immunzellen zerstören schließlich alle B-Zellen des Körpers, egal ob entartet oder nicht. Dabei kommt es oft zum Tumor-Lyse-Syndrom und zum Zytokinsturm. Trotzdem ist es ein großer Erfolg.

„Die CAR-T-Zellen haben dem ganzen Forschungsfeld einen enormen Schub gegeben“, sagt Leisegang. „Sie zeigen, welche Kraft T-Zell-Therapien entfalten können.“ Die Nebenwirkungen sollten bei der Behandlung, wie sie Schreiber und er planen, geringer sein. Die Schwierigkeiten auf dem Weg dorthin sind größer. Denn bei soliden Tumoren gibt es selten so ein eindeutiges Angriffsziel wie CD19, es muss erst mühsam gefunden werden. Die Forscher vermuten außerdem, dass ein erkennungsdienstliches Werkzeug nicht ausreicht. Die Wucherungen sind so komplex, dass man ihnen wahrscheinlich nur mit einer Kombination aus T-Zellen mit jeweils verschiedenen Rezeptoren beikommen kann.

Die personalisierte T-Zell-Therapie ist für Pharmafirmen weniger attraktiv

Bei den Immuntherapien, die gerade auf den Markt kommen, verfallen die Pharmaunternehmen geradezu in einen Goldrausch. Bei einer individuellen T-Zell-Therapie wären die Verdienstmöglichkeiten deutlich geringer. Denn man kann sie nicht reihenweise vorproduzieren. Zusätzlich muss man derzeit noch für jeden Patienten einzeln die bürokratischen Hürden der Zulassung überwinden. „Eine Therapie, die zu 100 Prozent personalisiert ist, ist ein hoher Aufwand, aber auch eine große Chance“, sagt Leisegang. Hans Schreiber formuliert es etwas weniger vorsichtig: „Ich bin optimistisch, dass eine wirklich personalisierte Krebstherapie möglich ist.“

(Der Tagesspiegel, 6.6.16, Jana Schlütter)

 

 

 

Erklärung für Rückfälle nach Immuntherapie gefunden

Die Immuntherapie gegen Krebs verzeichnet große Erfolge, jedoch treten immer wieder Rückfälle auf. Berliner Forscher haben nun eine Erklärung dafür gefunden.

Immuntherapien sind eine neue Säule der Krebsmedizin und versprechen unerwartete Heilungserfolge. Eine Form der Immuntherapie gegen Krebs ist die sogenannte T-Zellrezeptor-Gentherapie. Hierbei werden bestimmte Immunzellen, sogenannte T-Zellen, aus dem Blut entnommen, im Reagenzglas spezifisch gegen die Krebszellen ausgerichtet und zurück in die Blutbahn der Erkrankten gegeben. Dort sollen die modifizierten T-Zellen den Tumor aufspüren und zerstören. Doch häufig werden die Tumore von den T-Zellen nicht erkannt, folglich kommt es zu einem Rückfall.

Warum das so ist – dieser Frage sind Forscher vom Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) und des Berliner Instituts für Gesundheitsforschung (BIH) nachgegangen. Dabei stellten die Forscher fest, dass in dem wiederaufgetretenen Tumor das Epitop nicht mehr in ausreichender Menge an der Zelloberfläche präsentiert wurde, also jenes Oberflächenmerkmal, das die T-Zellen anlocken soll.

Bestimmte Oberflächenmerkmale fehlen

Epitope sind bestimmte Moleküle, die im Zentrum der Immunantwort stehen. Sie werden im Inneren der Zelle hergestellt, indem spezialisierte Enzyme andere Proteine in kurze Fragmente aufspalten und an die Oberfläche der Zelle bringen. Bei Krebs sind Proteine durch Mutation krankhaft verändert – auch diese werden auf der Zelloberfläche als sogenannte „Neo-Epitope“ präsentiert. Trägt eine Zelle ein Neo-Epitop, kann dieses von T-Zellen erkannt werden und somit die Zelle abgetötet werden.

Im Rezidiv fehlte jedoch dieses Epitop an den Oberflächen der Krebszellen, so dass die T-Zellen den Tumor nicht mehr erkennen konnten. „Der Grund war, dass das Epitop in diesen Krebszellen nicht mehr korrekt enzymatisch zurechtgeschnitten wurde – in diesem Fall durch das Enzym ERAAP“, berichtet das Team um Erstautorin Dr. Ana Textor, Postdoc-Forscherin im Team von Prof. Thomas Blankenstein am MDC und der Charité. „Epitope, die keine Bearbeitung durch das Enzym ERAAP benötigen, sind daher vermutlich eine bessere Wahl für die Immuntherapie“, schlussfolgert Textor.

Angriffspunkte gezielter auswählen

Die Forscher wollen bei der T-Zellrezeptor-Gentherapie nun solche Epitope als Angriffspunkte auswählen, die keinen Rückfall vermuten lassen. „Die neuen Erkenntnisse sind somit ein entscheidender Schritt zu einer erfolgreicheren Anwendung der T-Zellrezeptor-Gentherapie“, so Textor.

Die Ergebnisse der Studie wurden soeben im "Journal of Experimental Medicine" vorgestellt.

(Gesundheitsstadt-Berlin.de, 8.10.16, ham)

 

 

Selbstverteidigung gegen Krebs

Immuntherapien werden immer raffinierter. Sie richten sich nicht mehr direkt gegen die Tumorzellen, sondern helfen dem körpereigenen Abwehrsystem, die Geschwulste zu bekämpfen. Die ersten Ergebnisse sind vielversprechend.

Halina Malutko hat Blutkrebs. Auf die Idee käme niemand, wenn die 63-Jährige, die locker für Mitte 50 durchginge, begeistert von den Blumen und Kräutern bei sich zu Hause erzählt, sonnengebräunt von der Gartenarbeit, dezent geschminkt und modisch frisiert.

2005 diagnostizierten die Ärzte bei ihr eine akute myeloische Leukämie, wie es im Fachjargon heißt. Daraufhin erhielt sie in Abständen immer wieder Chemotherapie – mit den bekannten Nebenwirkungen: Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen, entzündete Mundschleimhaut und Hautausschläge. 25 Kilogramm verlor sie in jener Zeit. Nach fünf Jahren intensiver Behandlung meinten die Ärzte, sie vertrage womöglich keine weitere Chemotherapie.

Doch Halina Malutko hatte Glück. Eine Bekannte las in der Zeitung, dass die Charité Leukämiepatienten suchte, die sich im Rahmen einer klinischen Studie mit einem Impfstoff gegen diese Art von Krebs behandeln lassen wollten. Seit fast sechs Jahren kommt Halina regelmäßig zum interdisziplinären Krebszentrum am Steglitzer Campus Benjamin Franklin der Charité, um sich den Impfstoff spritzen zu lassen. „Das Blut zeigt kaum noch Erkrankungszeichen“, sagt die behandelnde Oberärztin Anne Letsch, die diese Studie begleitet.

Zielgerichtete Wirkstoffe

Halina Malutko gehört zu jenen Krebskranken, die davon profitieren, dass die Grundlagenforschung immer besser versteht, wie die körpereigene Abwehr funktioniert. Das Wissen hat die Entwicklung vielversprechender Behandlungsmethoden ermöglicht. Die sogenannten Immuntherapien zielen nicht direkt auf den Tumor, sondern machen sich die natürlichen Eigenschaften des Immunsystems (siehe Kasten) zunutze, um Krebs zu bekämpfen. 2013 erklärte das Science-Journal sie zu einem der wissenschaftlichen Durchbrüche des Jahres.

Im Blut gibt es Helfer und Killer

Wenn Merkmale an der Oberfläche von Zellen als körperfremd erkannt werden, rufen biochemische Signale die erste Verteidigungslinie herbei: Fresszellen vernichten Krankheitserreger, natürliche Killerzellen zerstören Körperzellen, wenn diese durch Viren oder Tumore verändert sind.

Dendritische Zellen schnappen sich typische Fremdmerkmale und präsentieren diese einer intelligenteren, aber etwas langsameren Abteilung des Immunsystems: B-Zellen produzieren gezielt Antikörper, die die Fremdlinge direkt vernichten oder für die Vernichtung markieren.

T-Zellen unterstützen: Einige werden zu T-Killerzellen, die Zellen mit dem Fremdmerkmal aufspüren und töten. T-Helferzellen entsenden Stoffe, die weitere T-Zellen herbeilotsen oder B-Zellen anregen. Regulatorische T-Zellen balancieren aktivierende und dämpfende Signale aus.

Operieren, „Chemo“ und Bestrahlen waren lange Zeit die einzigen Möglichkeiten, gegen Krebs vorzugehen. Das änderte sich Ende der 90er-Jahre, als die zielgerichteten Therapien aufkamen: Biotechnologisch hergestellte Botenstoffe und Antikörper, die jenen des Immunsystems nachgebildet sind. Als eine Art molekulare Spürhunde sind sie jeweils auf ein bestimmtes Protein abgerichtet, das bei kranken Zellen aktiver ist als bei gesunden oder verstärkt gebildet wird. Haben sie das passende Protein aufgespürt, heften sie sich daran. So hindern manche dieser Mittel die Krebszellen daran, neue Blutgefäße zu bilden und drehen dem Tumor die Sauerstoff- und Nahrungszufuhr ab. Andere unterdrücken Wachstumsreize oder lassen die Krebszellen direkt absterben.

Nicht alle zielgerichteten Wirkstoffe zeigten die erhofften Erfolge, und sie richten sich meist auch nicht nur gegen Tumorziele. „Das ist erst möglich, wenn man genau weiß, welche Mutationen des Erbguts zu einer Krebserkrankung geführt haben“, sagt Antonio Pezzutto, Ärztlicher Leiter der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie der Charité in Steglitz und Leiter einer Immuntherapie-Forschungsgruppe.

Nach Pezzuttos Einschätzung haben vor allem zwei Antikörper-Arzneien durchschlagende Verbesserungen gebracht: Rituximab, 1998 als erster Antikörper gegen Krebs überhaupt zugelassen, hat die Überlebensprognose für Menschen mit Lymphdrüsenkrebs um 10 bis 20 Prozent erhöht. Die zweite Erfolgsgeschichte liefert Trastuzumab, ein Antikörper gegen das Oberflächenprotein HER2, das bei etwa jeder vierten Brustkrebspatientin verstärkt gebildet wird. Frauen, die positiv auf HER2 getestet wurden, hatten früher deutlich schlechtere Prognosen als HER2-negative, inzwischen haben beide Gruppen fast gleiche Überlebenszeiten.

Die meisten der neu entwickelten Antikörper mobilisieren durch das Andocken zusätzlich das Immunsystem. Doch jetzt geht die Entwicklung einen Schritt weiter: Immuntherapien versetzen die körpereigene Abwehr in die Lage, die Tumorzellen allein zu erledigen.

Normalerweise hält unser Immunsystem nicht nur Viren, Bakterien und andere Krankheitserreger in Schach, die von außen eindringen, sondern auch den inneren Feind: körpereigene Zellen, bei denen sich die Erbsubstanz spontan verändert hat oder deren Chromosomen bei der Zellteilung fehlerhaft aufgeteilt wurden. Diese Zellen bilden veränderte Proteine, von denen einige auch an der Zelloberfläche sitzen. Diese verraten dem Immunsystem, dass die betreffende Zelle fremd und somit wie ein Eindringling von außen zu behandeln ist.

Wenn aber das Immunsystem solche Abweichler ausschaltet – warum kann dann trotzdem Krebs entstehen? Weil Tumore raffinierte Mechanismen entwickelt haben, sich dem Angriff des Immunsystems zu entziehen.

Dabei nutzen sie etwa das Protein CTLA-4, das von bestimmten Immunzellen, den regulatorischen und Helfer-T-Zellen, gebildet wird, um die T-Killerzellen an der Leine zu halten. So wird verhindert, dass ein überreagierendes Immunsystem eigenes, gesundes Gewebe angreift. Erst seit Mitte der 90er-Jahre weiß man von CTLA-4. Es stellte sich zudem heraus, dass Krebszellen große Mengen dieses Proteins bilden. 2011 wurde die erste Arznei zugelassen, die sich diese Erkenntnis zunutze macht: Ipilimumab ist ein biotechnologisch hergestellter Antikörper, der CTLA-4 blockiert und so die Abwehr von der Leine lässt.

Ipilimumab bietet zumindest einigen Patienten mit vormals nicht heilbarem Hautkrebs die Chance, langfristig zu überleben. Wie es aussieht, könnte das Mittel auch bei anderen Krebsarten die Behandlungsmöglichkeiten verbessern.

Antikörper gegen andere Kontrollpunkt-Proteine des Immunsystems, die von Krebszellen zweckentfremdet werden, befinden sich in Entwicklung. Große Hoffnungen richten sich auf Antikörper gegen das Oberflächenprotein PD-L1: Es entschärft T-Zellen, indem es aktivierende Signale hemmt. Tumorzellen vermögen sich mit Hilfe von PD-L1 gleichsam zu tarnen. Die Forschung arbeitet an Antikörpern, die sich an PD-L1 binden und so den T-Zellen das Signal zum Angriff geben.

Ein weiterer immuntherapeutischer Ansatz besteht darin, die T-Zellen des Patienten direkt scharf zu stellen. Dazu werden T-Zellen entnommen und so verändert, dass sie wie ein Antikörper ein bestimmtes tumortypisches Merkmal aufspüren können. Im Labor lässt man diese manipulierten Zellen sich vermehren und bringt sie dann in die Blutbahn des Patienten. In ersten Tests hat sich diese lebende Arznei bei Leukämien und Lymphdrüsenkrebs als hoch wirksam erwiesen.

Ein Impfstoff im Test

Die Studie, an der Halina Malutko teilnimmt, prüft noch einen anderen neuen Ansatz: eine Impfung gegen Krebs. Als Impfstoff, der dem Immunsystem zeigt, gegen welche Antigene die T-Zellen vorgehen sollen, dient ein synthetisch hergestelltes Proteinbruchstück. Es ist dem Protein WT-1 nachgebildet, das auch in gesundem Gewebe vorkommt, aber von den Leukämiezellen verstärkt hergestellt wird. Sie benötigen es, um sich zu vermehren.

Zu Beginn der Behandlung musste Halina Malutko alle zwei bis vier Wochen zum Impfen kommen, inzwischen genügt ein Abstand von sechs bis zwölf Wochen. Studienärztin Anne Letsch: „Es wird immer noch kontrovers diskutiert, ob Impfstoffe gegen Krebs eine Zukunft haben. Aber wir haben hier ermutigende Erfolge. Unsere Daten rechtfertigen eine Prüfung in größeren Studien, am ehesten in Kombination mit anderen Therapien.“

(09.09.14, Berliner Zeitung, Sabine Sütterlin)

 

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